【华创医药】艾德生物(300685.SZ)肿瘤个体化诊断迎来黄金时代,公司将是最大受益者

点击上方“公众号”可以订阅华创医药

    公司是国内最大的肿瘤伴随诊断产品供应商，在国内对创新药的鼓励扶持政策大背景下，以及全球肿瘤靶向药物未来专利到期，国内临床靶向药物种类将不断增加，用药成本降低，纳入医保范畴扩大靶向药物使用率，临床肿瘤用药格局将发生重大变化。艾德生物将是未来这一趋势中最大的受益公司。

1. 肿瘤用药格局将发生显著变化，靶向药物将逐渐成为主流。

        传统化疗药物仍占据肿瘤治疗绝对优势地位，国内上市的靶向药物种类和数量少价格贵，所以使用率低。目前国内靶向药物种类显著增加，同时随着国产药物的上市，以及医保覆盖面的扩张，靶向药物的使用渗透率未来将有大幅的提升，整个肿瘤领域的用药格局将发生重大变化。

2. 公司是国内最大的肿瘤伴随诊断产品供应商，是行业扩容的最大受益者。

        艾德生物是国内肿瘤个体化诊断领域的龙头公司，最早将肿瘤伴随诊断产品进行商业化的公司之一，是未来肿瘤用药格局变化，靶向药比例增加的最大受益者。

3. 领先优势明显，铸就较高行业壁垒。

        个体化诊断产品的销售不同于一般的诊断器械耗材，因为与临床用药关系紧密，所以学术营销更为重要。公司通过扎实的临床试验，以及与药企的紧密合作，在业内构筑了较高的学术壁垒。公司的液态活检产品Super-ARMS PCR 和NGS系统已经进入创新医疗器械审批流程，我们判断有望在国内率先取得医疗器械注册证书，意义重大。

4. 盈利预测与投资评级。

        我们预计公司2017-19年每股收益分别为1.18元、1.57元和2.07元，对应动态PE分别为85、64和49倍，给予公司141元-149元的目标价，上调为强烈推荐评级。

5. 风险提示：

        新产品研发和市场风险。

资料来源：公司报表、华创证券

深度报告目录

二

靶向药或迎来井喷式发展，肿瘤个体化诊断行业进入黄金时代

三

艾德生物将是行业发展的最大受益者

以往已发肿瘤研究报告

一、未来国内肿瘤用药格局将发生重大变化，靶向药物将成为主流

        目前国内临床肿瘤用药还是以传统化疗药物和中药提取物为主要临床用药，单抗和替尼等小分子靶向药物应用比例较低，未来随着国内靶向药物数量的增加，用药成本的下降，医保覆盖率的提升，国内肿瘤临床用药格局将有重大变化。

（一）国内目前肿瘤用药格局情况

        从临床用药格局来看，肿瘤领域不但是大病种疾病，也是未来用药格局变化最大的大病种领域。2016年国内临床肿瘤的药物治疗中，传统化疗药物（包括抗代谢类、铂化合物、烷化剂和激素等等）和植物药占据了绝大部分的市场份额（金额），单抗和小分子靶向药仅占约20%。而且由于靶向药物价格通常较贵，所以如果转换为用量的话，占比将更低。

图表 1  2016年样本医院肿瘤用药金额格局

资料来源：PDB，华创证券

（二）国内肿瘤用药市场现状与趋势

        根据PDB的统计数字，2016年样本医院肿瘤用药规模约为212亿元（按照平均5-6倍放大，终端市场规模大约1200亿元），同比增长13.24%。年均增速大约在10-13%之间。

        其中靶向药物（单抗+替尼），2016年样本医院规模约为44亿元，同比增长10.7%。靶向药物在肿瘤用药中的整体占比稳步提升，2016年占比约20.5%；2017年前三季度这一比例上升为22.1%左右。

图表 2  样本医院肿瘤用药规模和增速

资料来源：PDB,华创证券

图表 3  样本医院肿瘤靶向药规模、增速和占比变化

       因为我们统计的是用药金额的数据，2016年人社部出台了第一批谈判目录三个品种，其中包括大病种肿瘤主流用药吉非替尼和埃克替尼，在当年肿瘤小分子靶向药格局中，吉非替尼占比15.92%，埃克替尼占比13.01%，二者合计占比接近30%，谈判目录降价幅度在55%左右。2017年7月份第二批36个谈判目录出台，包含了8个肿瘤靶向药（4个单抗4个替尼），降幅基本上在40-50%以上，所以我们估计从金额来看，大幅降价因素会对2017-2018年国内肿瘤用药金额格局情况产生影响。

图表 4  样本医院肿瘤小分子靶向药规模和增速

资料来源：PDB，华创证券

图表 5  样本医院肿瘤单抗规模和增速

资料来源：PDB，华创证券  

        在药政鼓励创新药的背景下，2017年一年CFDA新批了6个小分子靶向药，所以药物种类的增加以及品种的快速放量，将推动靶向药物在肿瘤整体用药中的占比持续上升。

（三）国内未来肿瘤用药格局将发生巨大变化

        我们认为未来国内肿瘤临床用药格局将发生重大的变化，这种变化的诱发因素主要包括几点：第一，靶向药物种类的丰富。第二，用药成本的下降。

        1、靶向药物种类的丰富

        靶向药物在国内临床应用的时间不是很长，2005年国内引进了第一个小分子靶向药物伊马替尼用于白血病的治疗，此后至今，包括吉非替尼、索拉菲尼、厄洛替尼和舒尼替尼等共计13个品种取得CFDA药品注册证书，其中2011年上市的埃克替尼和2013年上市的阿帕替尼是国产一类新药，其余均为进口药品。大分子靶向药数量较少，目前国内肿瘤领域的单抗有六种。

图表 6  国内上市的靶向药

 资料来源：CFDA，华创证券      

       我们认为为随着国内药政审批制度的变化，新药在国内上市审批的进程将加快。2015年CFDA发布的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（44号文），开始了一致性评价、优先审评审批和MAH等制度制。2017年6月中国加入了ICH，制度环境有利于缩短创新药的上市时间。2017年国内新批了6个小分子靶向药，其中4个通过优先审评的品种，2017年3月份，阿斯利康的新一代TKI类抑制剂奥希替尼（40mg，80mg）获得CFDA上市许可，该药物2016年11月的临床申请进入优先审评名单，2017年3月上市申请进入优先审评，当月即获得上市许可。

图表 7  近年关于创新药相关政策

资料来源：政府网站，华创证券

        2、用药成本下降

        2016年国家公布了第一批三个谈判目录品种，其中包括非小细胞肺癌领域的吉非替尼和埃克替尼，降价幅度分比为54%和55%。

        2017年公布了第二批36个医保谈判目录品种，其中肿瘤靶向药包括曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、尼妥珠单抗、利妥昔单抗、厄洛替尼、索拉非尼、拉帕替尼和阿帕替尼共八种。

        整体上，曲妥珠与贝伐珠单抗降幅较大，约为60%左右；厄洛替尼、埃克替尼和吉非替尼降幅在55%左右。除了尼妥珠单抗降幅较小，其他品种整体降幅均较大，40-50%以上。国家谈判目录的推行与实施大幅降低了临床用药成本，有利于肿瘤靶向药物应用的扩张。

图表8  医保谈判目录中肿瘤靶向药降价幅度

资料来源：人社部，华创证券

二、靶向药或迎来井喷式发展，肿瘤个体化诊断行业进入黄金时代

        因为靶向药物——无论是单抗还是替尼，均是以蛋白质作为结合的靶点，而人体内蛋白质的结构由氨基酸的组成和排列决定，氨基酸的序列取决于基因，所以某些基因的突变会造成蛋白质结构的变化，从而导致以蛋白质为靶点的靶向药物失效。所以总的来讲，靶向药在用药之前需要进行相关基因靶点检测，以判断患者对该药物是否有效。并且由于耐药突变的普遍发生，以及应对耐药突变的新型靶向药物不断涌现，个体化诊断技术的应用将贯穿在未来肿瘤患者治疗过程当中。

 （一）靶向药治疗原理简介                                       （关于肿瘤药物治疗机理的内容请参见我们于2016年1月份发布的《肿瘤系列报告之一：从肿瘤诊疗的临床指南预判行业的发展趋势与投资机会》，本文不再赘述，仅作简要阐述。）

        临床使用的主要靶向治疗药物是基于根据细胞凋亡理论，阻止或者启动某一细胞信号的传导过程，从而起到抑制肿瘤增殖，诱导其进入凋亡过程的作用。

        和细胞增殖、凋亡相关的主要包括两个基因和两条细胞信号传导通道。p53基因和bcl基因，这两个基因在细胞分裂周期中发挥作用。其中p53基因是人体一个重要的抑癌基因，该基因编码的蛋白P53是一种转录因子，调控细胞周期的启动，这是一种双向调节，DNA无损伤时启动细胞分裂周期；DNA出现损伤启动修复过程，修复失败后终止细胞分裂周期，进入凋亡过程。

        bcl-2基因（B淋巴细胞瘤-2基因）是一种原癌基因，编码Bcl-2蛋白，该蛋白质有阻止线粒体释放细胞色素c到细胞质的作用，而细胞色素c具有抑制细胞分裂的作用。bcl-2基因的过度表达将抑制大多数化疗药物所引起的肿瘤细胞凋亡。

        影响肿瘤细胞增殖的细胞信号通道中，受体酪氨酸激酶（RTK-Ras蛋白）信号通道是最为重要的一个，该类受体有6个亚族，分别对应于包括表皮生长因子（EGF）和血管内皮细胞生长因子（VEGF）在内的共6种细胞因子配体。比如EGF和EGFR结合后，将发生一系列磷酸化级联反应，最终被活化的蛋白质进入细胞核向DNA发送指令，DNA双链解体，启动DNA复制和细胞分裂过程。通常肿瘤细胞中的EGFR基因会有过度表达，从而导致该条细胞信号通道过于强烈，使肿瘤细胞能够不断增殖，凋亡过程受到抑制。

        另外一条细胞信号通道，受体丝氨酸/苏氨酸激酶信号通道，其主要配体为转化生长因子-β（TGF-β），它和细胞膜上的Fas/Apo-1受体（也叫死亡受体）结合，具有抑制细胞增殖的作用。

图表9 与细胞增殖和凋亡程序启动相关的基因、蛋白和信号通道

资料来源：华创证券

         细胞信号的传导过程，是基于特定蛋白质的一系列磷酸化反应过程。单克隆抗体和小分子靶向药的作用机制都是作用于细胞信号传导过程中的特定蛋白质靶点。比如细胞的增殖与分裂不会无故发生，人体血液中有一种蛋白质因子，叫做表皮细胞生长因子，简称egf；而细胞膜上有一种跨膜蛋白质，所谓跨膜蛋白质，就是漂浮在细胞膜上的一种大分子蛋白质，它有一部分结构暴露在细胞膜外面，有一部分结构隐藏于细胞内部。这种跨膜结构的蛋白质充当了细胞信号传导的启动环节，专门和细胞外面的egf特异性结合，因为它是表皮生长因子受体，所以这种跨膜蛋白质简称egfr。当egfr和血液中的egf结合之后，egfr这种跨膜蛋白质的结构就会发生变化，隐藏于细胞内部的结构将发生磷酸化反应，在生物化学反应中这成为激活反应，这种激活反应会引发多米诺骨牌效应，将引发一系列的不同蛋白质的磷酸化反应，从egfr，到grb2、sos、ras、raf等等（这些均为不同蛋白质的缩写），最终形成的磷酸化蛋白质进入细胞核内部（细胞基质内的物质不能随便进入细胞核膜，经过特定生化反应的物质才能够进入细胞核内部），进入细胞核里面，被激活的蛋白质作为细胞信号传导的最终一道指令将激活DNA的复制流程。DNA进入合成复制流程后，就开启了细胞分裂的周期，也就是我们前文写到了传统化疗药物作用的细胞分裂周期。

图表   10 细胞信号传导机制示意简图

资料来源：网络图片，华创证券

        单抗和替尼类小分子靶向药的作用机制，就是选择性地与参与细胞信号传导过程的特异性蛋白质相结合，从而阻断细胞信号通道的传导过程。单克隆抗体的化学本质是大分子蛋白质，替尼类药物的化学本质是一类小分子有机化合物，他们通常含有某种特定的化学结构，比如含有喹唑啉（含氮原子的杂环化合物）的一类替尼类药物是egfr有效的抑制剂。

        根据细胞生物学的理论，大分子蛋白质是无法直接透过细胞膜（双磷脂层）进入细胞内部的，而小分子化合物是可以透过细胞膜进入细胞内部的。所以单克隆抗体的作用机理主要是和细胞膜上的跨膜蛋白质的胞外部分结合，比如egfr的胞外受体部位与单抗结合了之后，就无法再和egf进行结合了，从而阻止了后续的磷酸化反应过程，切断细胞信号，阻止肿瘤细胞增殖。替尼类药物的作用机制与此相似，只不过由于小分子药物能够透过细胞膜进入细胞内部，所以他们主要是进入细胞内部，再和传导细胞信号的特异性蛋白质进行结合，结合之后同样可以阻止蛋白质的磷酸化，从而切断细胞信号的传导通路。

图表11 单克隆抗体和替尼类小分子靶向药的作用机理

资料来源：华创证券

（二）个体化诊断迎来黄金时代

        1、治疗水平的提高

        从上述靶向药物的作用原理可以明显看出，靶向药物的治疗效果和个体基因突变有着直接关系。以非小细胞肺癌为例，目前这一领域的靶向药物主要是TKI类抑制剂（络氨酸激酶抑制剂），主要以egfr蛋白为靶点。

        第一代TKI类药物包括吉非替尼（国产仿制药已上市）、厄洛替尼和埃克替尼，与egfr蛋白是可逆结合；

        第二代TKI类药物主要包括克唑替尼、阿法替尼和达克替尼（达克替尼尚未上市），与靶点蛋白形成不可逆结合，解决一部分第一代TKI类药物的耐药性问题。

        第三代TKI类药物目前上市的是奥希替尼（艾维替尼正在临床中），针对EGFR基因中T790M基因突变引起的耐药性。

        靶向药物的发展促进个体化诊断技术的应用。2014年第二代TKI类药物克唑替尼在国内上市，其药物有效性与ALK和ROS1基因突变相关，新型靶向药物的上市为伴随诊断带来了新的增长空间。

图表 12  部分肿瘤靶向药物的作用靶点

资料来源：华创证券

        目前国内还有大量肿瘤靶向药物处于在研或者临床阶段，未来随着这些药物的上市，肿瘤临床靶向药物将大幅扩容，从而带动相关基因检测靶点行业的高速发展。

 2、靶向药或迎来井喷式发展

        目前国内肿瘤领域的靶向药物数量并不多，特别是和欧美日等发达国家相比，临床可选择种类偏少。但是无疑肿瘤靶向药物是目前新药研发最活跃的领域之一，根据我们在CFDA和CDE网站上收集整理的数据，目前正在申报临床、正在进行临床和正在申报生产的小分子靶向药物种类约有百种（其中包含国内原研、国外已上市和仿制药等）；大分子靶向药数十种，其中包括国外已经上市的pd1单抗Keytruda和纳武单抗，同时还有多种国内企业针对PD1靶点的单抗产品。2017年CFDA批准了6个小分子靶向药上市，最快的奥希替尼从申报到获批仅几个月的时间。中国加入了ICH组织之后，从之前日本国的经验来看，大概率将加速全球新药在本国内的上市速度，同时国内CFDA药品审批政策对于重大疾病用药和创新药的鼓励扶持态度，以及行政效率的提升，国内未来肿瘤靶向药物或迎来井喷式发展。

图表 13  国内部分正在申报或者正在临床的肿瘤靶向药

资料来源：CDE，华创证券                                  

        3、政策有利于个体化诊断行业发展

        2015年7月，卫计委发布了《肿瘤个体化治疗检测技术指南（试行）》，该文件的起草和修订机构为国内顶尖医疗机构和专业临床学术组织，比如中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室，个体化医学检测技术专家委员会等等，文件中对于主要肿瘤个体化治疗检测技术，包括基因突变、基因表达和融合基因等项目的临床意义、用药指导和检测方法等内容进行了详细的阐述。

图表 14  肿瘤个体化治疗检测技术指南（试行）中的部分内容

资料来源：卫计委，华创证券

        临床能够开展的（收费的）检验服务项目是根据卫计委临检中心的检验服务项目目录制定的。目录中对于主要的肿瘤分子诊断项目均有明确的规定。

图表 15  临床分子诊断项目

资料来源：卫计委，华创证券

        个体化诊疗将是未来临床治疗的发展趋势，无论是靶向药物的增加还是治疗方法的进步，治疗结果势必都将和个体基因差异密切相关，对于基因诊断技术在这一领域的应用将有持续的巨大需求。国家对于创新药品和医疗器械的鼓励扶持政策，有利于未来这一领域新产品的上市和应用。

        4、临床诊疗指南的与时俱进

        随着肿瘤治疗技术的进步，以及治疗机理的发展，针对新的治疗靶点的靶向药物不断涌现，美国NCCN也调整了指南内容，并对诊疗流程进行了详尽的阐述。我们以非小细胞肺癌和结直肠癌为例。

图表  16 2017年NCCN非小细胞肺癌诊疗流程

资料来源：NCCN，华创证券   

        2017年默克的PD-1单抗在美国上市，商品名KEYTRUDA（药品名pembrolizumab），2017年NCCN的非小细胞肺癌的临床指南中，加入了PD-L1检测项目；同时加入了针对克唑替尼和色瑞替尼的ROS1基因检测项目。

图表 17  2017年NCCN非小细胞肺癌和结直肠癌指南靶向药和伴随诊断

资料来源：NCCN，华创证券

        虽然中美两国临床的用药情况不同，但是我们预计未来国内肿瘤靶向药数量将大幅扩张，将直接刺激肿瘤伴随诊断市场的大幅扩容。

三、艾德生物将是行业发展的最大受益者

        艾德生物的主要业务是肿瘤个体化用药伴随诊断试剂的研发，公司是国内最早将肿瘤个体化诊断产品进行商业化的公司，目前也是国内临床最大的肿瘤个体化诊断产品供应商。我们认为公司未来将是肿瘤靶向用药渗透率提升，个体化诊疗技术发展的最大受益者。

 （一）肿瘤领域产品线最全面

        公司的肿瘤个体化用药诊断产品覆盖了目前国内靶向药物应用最成熟的几个肿瘤病种，包括非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌和黑色素瘤等等，公司的医疗器械注册证书数量不是最多的，但是在肿瘤领域是最全面的。

图表 18  艾德生物肿瘤伴随诊断产品适用疾病情况

资料来源：公司公告，华创证券

        根据CFDA医疗器械注册证书的查询结果，目前公司取得注册证书的产品共15个，均为第三类医疗器械注册证书。近期公司公告，已经获得了三个HPV分型检测产品注册证书。

图表 19  艾德生物目前取得的医疗器械注册证书

资料来源：CFDA，公司公告，华创证券

        竞争比较激烈的价格产品包括EGFR、KRAS、BRAF和HER2等，其中拥有EGFR和KRAS基因突变检测产品证书的公司接近20个；拥有HER2和BRAF基因突变检测产品证书的公司超过10个。

图表 20  国内主要肿瘤个体化用药基因检测产品持证情况（部分公司）

资料来源：CFDA，华创证券

（二）产品销售规模最大

        根据公司公告，2016年艾德生物诊断试剂业务收入2.18亿元，同比增长34.55%；2017年上半年公司诊断试剂业务收入1.34亿元，同比增长约30%以上。

        公司最主要产品为EGFR基因突变检测试剂盒，虽然随着公司其他产品收入的快速增长，EGFR的占比出现了下降，但是目前EGFR在公司的检测试剂产品收入中占比仍然在50%以上。

 图表 21  艾德生物检测试剂收入情况

资料来源：wind，华创证券

图表 22  艾德生物检测试剂业务构成情况

资料来源：wind，华创证券        

        2017年上半年，艾德生物的EGFR基因突变检测试剂盒的收入为6883万元，同比增长25.8%，我们预计2017年全年该产品收入规模接近1.1亿元。按照公司招股书中2016年该产品的价格体系粗略测算，其对应的销量约为5.3-5.4万人份。国内取得EGFR基因突变检测医疗器械注册证书的公司数量较多，大部分为国内非上市公司，我们无法看到起具体销售数字。益善生物在新三板挂牌，也拥有EGFR产品证书，该公司2017年上半年营业收入约为2800万元，其主要业务是提供肿瘤相关的个体化诊断服务，试剂盒销售收入规模不到400万元。虽然该公司业务属性和艾德生物不同，但是同属于肿瘤个体化诊断领域。此外，同样具有EGFR产品证书的安必平是达安基因旗下子公司，2015年该公司营业收入2.03亿元，不过该公司主要以FISH技术平台为主，主打产品为HPV分型检测和HER2等产品，其他产品占比相对较小。所以尽管其他非上市/非挂牌公司的数据没有披露，但从上市公司子公司和新三板挂牌企业的收入体量可以大致看出艾德生物在这个领域占据了行业内绝对的优势地位。

（三）以临床需求为导向

        根据2017年CSCO年会中披露的数字，目前国内肿瘤患者中，男性主要肿瘤病种为肺癌、胃癌、肝癌、食道癌和结直肠癌；女性患者中主要为乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、甲状腺癌和宫颈癌等。

图表 23  国内男性肿瘤患者构成

资料来源：华创证券

图表 24  国内女性肿瘤患者构成

资料来源：华创证券

        综合来看，国内肿瘤疾病谱中肺癌为第一大发病率，在肿瘤患者中占比约为18%，其次是各种消化道系统肿瘤——胃癌、肝癌、食道癌和结直肠癌等，在肿瘤疾病谱中占比从14%到9%不等。

        1、非小细胞肺癌产品

        艾德生物目前所获得的医疗器械注册证书数量不是最多的，但是公司是最为专注于肿瘤领域的，在这个领域公司的产品线最为全面，同时我们认为公司的产品布局比较符合国内靶向药物的发展节奏。公司于2010年率先在国内拿到了EGFR基因突变检测试剂的医疗器械注册证书，非小细胞肺癌是国内发病率最高的肿瘤疾病，针对这一领域的靶向药物研发和上市也最为活跃，吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼先后在国内上市，他们同属于第一代TKI类药物，从这三种药物的销量情况来看，进入医保谈判目录大幅降价之后，第一代TKI类药物国内的销量大幅增长，2017年前三季度销量已经远超2016年全年水平，显然，靶向药使用渗透率的提升，以及医保对靶向药物的支付，将直接带动个体化用药诊断产品的销量提升。

图表 25  样本医院第一代TKI类药物销量情况

资料来源：华创证券（注：表中销量为三种一代TKI类药物加总；2017年前三季度同比增速是线性推测值）

图表 26  艾德生物EGFR产品销售情况

资料来源：华创证券

        此外，第二代TKI类药物克唑替尼于2014年在中国上市，公司当年拿到ALK/ROS1基因融合检测试剂注册证书。根据PDB对样本医院的统计，克唑替尼上市3年来，销量翻了3倍，年均复合增速接近90%。从公司披露的2017年业绩预告的情况来看，ROS1基因融合检测产品获得日本厚生劳动省批准进入日本医保支付，是公司2017年业绩高速增长的因素之一。

图表 27  样本医院克唑替尼销量情况（单位：片）

资料来源：PDB，华创证券

图表 28  艾德生物ALK产品销售情况

资料来源：PDB，华创证券

        公司率先在国内开发了联检产品，比如用于非小细胞肺癌领域的EGFR/ALK/ROS1（下简称EAR），公司的ARMS-PCR产品可以实现多个基因靶点的同时检测，在未来临床靶向药应用高速发展的背景下，联检产品将给临床提供更大的实用与便利性。我们认为公司ALK系列产品未来会有较大的增长空间。从公司公布的数字来看，2016年ALK产品销量下滑，我们估计是因为公司推出了EAR联检产品之后统计口径与分类变化所导致。二代TKI类药物的快速增长将带动公司该类产品的放量。

        2、消化道系统和其他部位肿瘤

        公司的RAS和RAF基因系列产品主要针对结直肠癌靶向药物，以及黑色素瘤和一部分非小细胞肺癌的个体化诊断。联检产品包括KRAS/NRAS/PIK3CA/BRAF（KNPB）、KRAS/NRAS（KN）和KRAS/NRAS/BRAF（KNB）基因突变联检试剂盒。

图表 29  国内结直肠癌、骨髓纤维化和黑色素瘤部分靶向药

资料来源：CFDA，华创证券

        目前结直肠癌领域靶向药中与公司产品关系最为密切的是默克的西妥昔单抗（爱必拓），根据肿瘤诊疗指南，该药物对KRAS/NRAS野生型基因患者有效，所以用药前需要进行这两个基因型检测。从样本医院的数据来看西妥昔单抗销量总体基本保持稳定。艾德生物的KRAS和BRAF系列产品从应用领域来看主要针对结直肠癌和黑色素瘤的靶向治疗。2017年CFDA批准了瑞戈非尼和维莫非尼上市，未来新药的上市或将拉动艾德生物该类产品的增长。

图表 30  样本医院西妥昔单抗销量情况

资料来源：PDB，华创证券

 图表 31  艾德生物KRAS和BRAF产品销售情况

资料来源：PDB，华创证券

四、研发与学术营销铸就高行业壁垒

        艾德生物所处的行业具有较高的壁垒，如果仅从获取产品证书的角度来看，国内与艾德生物具有同样产品证书的公司数量不在少数（见上文表格），但是有产品证书不等于能够形成销售规模。肿瘤的个体化诊断与其他临床检验项目相比，具有更强的专业性，对于产品的特异性与灵敏度有更高的要求，并且由于和肿瘤临床用药关系紧密，所以需要更加专业的学术推广作为支撑。艾德生物一直致力于临床市场，常年保持高研发投入水平，上市后资本实力增强，其优势将更为明显。公司最早在国内推广肿瘤个体化诊断理念，最早进行临床商业化，并且和国际制药巨头进行深度合作，这种学术推广模式为公司构筑了一道难以超越的壁垒。

        （一）高研发投入保障技术领先优势

        ARMS-PCR，即突变阻滞扩增系统，可以通过PCR的方法直接区分突变型和野生型的基因，该方法灵敏度高，能够达到0.5-1.0%的水平，并且具有操作简单和成本低等优势。艾德生物拥有自主知识产权的ARMS-PCR系统是目前临床肿瘤个体化诊断的主流产品。

        从前文卫计委《肿瘤个体化治疗检测技术指南》摘要表格中可以看出，在基因突变表达项目中，ARMS-PCR是主流推荐方法。

图表 32  国内肿瘤个体化治疗检测技术指南推荐使用的基因突变项目检测方法

资料来源：卫计委，华创证券

        1、持续高研发投入

        2017年上半年，艾德生物研发投入2540万元，研发投入比例为17.09%，尽管这一水平较之前19%以上的研发投入比已经显著下降了，但是依然属于行业内较高的水平。因为肿瘤的个体化诊疗行业发展的时间就比较晚，目前正处于高速发展的早期阶段，未来会有更多的新产品问世，艾德生物虽然是行业内龙头公司，但是就绝对规模体量来看并不大，所以我们预计研发投入整体还将处于较高水平。不过随着公司已经上市的产品销售规模逐渐做大，规模效应开始体现，进入产品收获期，研发投入比例有所下降。

图表 33  艾德生物研发投入情况（单位：万元）

资料来源：PDB，华创证券

        2、研发项目情况与看点

        公司上市时募投项目中投入最大的是分子诊断试剂和二代测序仪产业化项目，二代测序平台的分子诊断试剂包括靶向药基因联检试剂盒和风险基因联检试剂盒；分子诊断试剂产业化项目包含了肺癌和结直肠癌多重基因联检、HER2基因检测、HPV和Y染色体等等；以及二代测序仪的产业化项目。公司的募投项目大部分在上市之前已经启动，联检试剂盒等已经获批上市。

图表 34  艾德生物IPO募投项目

资料来源：公司公告，华创证券

        公司2014-2015年的研发项目中，HPV高危型试剂盒、HER2基因扩增检测试剂盒和肠癌多重基因突变检测试剂盒的研制与产业化等项目已经取得了医疗器械注册证书。

        2016年的主要研发项目——包括BRCA1/2基因突变检测试剂盒、肿瘤融合基因检测技术平台与产业化、泛肿瘤标志物并行检测技术和肺癌基因检测试剂盒的开发等等。从目前公司所获得的产品证书可以看到公司的研发投入和安排在有条不紊地进入商业化阶段。

图表 35  艾德生物近年研发项目情况

资料来源：公司公告，华创证券

（二）液态活检产品或成为未来重磅品种

        肿瘤的个体化用药目前临床的一个最大的不便在于取样，目前最成熟的方法（也是金标准）是组织取样检测，比如通过穿刺的方式在患病的肿瘤组织上获取样本。这样的好处在于直接获得肿瘤组织，诊断结果最为可靠；但是弊端在于取样过程比较痛苦，也埋藏了较高的临床风险。而液态活检技术通过抽取外周血捕获肿瘤信息（ctDNA或者CTC），不但取样方式极大简化，而且一次抽取的外周血可以进行多次检测。艾德生物的液态活检产品（ctDNA）包含了Super-ARMS PCR和高通量测序（NGS，基于ILLUMINA设备）的两个产品，并且于2017年3月份进入了创新医疗器械审批流程。

        从2014年5月公布第一批创新医疗器械审批流程目录至今，进入该目录的医疗器械产品已经达到150种左右，目前市场上的生物型人工角膜和NIPT产品均曾经进入该目录并在较短时间内取得了医疗器械注册证书。目前上市公司进入创新医疗器械审批流程的产品包括PGS产品，肿瘤液态活检产品，以及支架产品等等。除了艾德生物的液态活检产品之外，贝瑞基因和达安基因旗下参股公司的PGS产品，乐普医疗和信立泰的支架产品也在其中。从时间上判断，我们推测艾德生物的液态活检产品大约能够在2018年年初左右拿到医疗器械注册证书。基于公司在临床肿瘤伴随诊断领域积淀的优势，以及临床的实际需求，该产品能够给公司当期业绩带来一定的增厚，并成为公司未来长期的重要业绩增长亮点。

图表 36  部分上市公司进入创新医疗器械审批流程的产品情况

资料来源：CFDA，华创证券

        公司ctDNA液态活检的两个产品中，Super-ARMS PCR目前申报的是EGFR基因突变检测，NGS申报了多基因（10个基因）突变检测。此次申报的Super-ARMS产品虽然仅针对EGFR产品，但是我们认为其意义巨大，原因如下：

        第一， 从时间上判断，我们预计艾德生物有可能成为国内第一家拿到CFDA以伴随诊断标准审批的液态活检医疗器械注册证书的公司，临床意义和商业价值巨大。

        第二， 非小细胞肺癌作为国内发病率最高的肿瘤疾病，患病人群数量最庞大，液态活检取样便利，市场空间最大。

        第三， 针对非小细胞肺癌的TKI类靶向药发展最快，亟需外周血检测解决方案。比如，通常肺癌患者确诊时已为晚期，传统检测方法需要进行穿刺获取组织样本。而患者使用第一代和第二代TKI类药物之后，相当一部分群体会发生EGFR耐药基因T790M突变（EGFR基因第20号外显子突变），而此时如果进行针对第三代TKI类药物奥希替尼的个体化诊断，将面临患者穿刺取样的巨大痛苦和临床风险。其实公司目前的ARMS-PCR产品EGFR基因突变检测试剂，在CFDA批准用途中，除了病理样本之外，也已经包含了外周血样本提取DNA进行检测，不过Super-ARMS比ARMS具有更高的灵敏度和特异性。

图表 37  艾德生物EGFR医疗器械注册信息

资料来源：CFDA，华创证券

        第四， 公司Super-ARMS PCR产品在用于外周血ctDNA检测EGFR T790M基因突变检测时，和同类数字PCR和高通量测序产品相比，敏感性、特异性和一致性的综合表现最好。

图表 38  不同系统用于液态活检和组织活检的效果对比

资料来源：第十八届世界肺癌大会《中国晚期 NSCLC 患者血清 EGFR T790M 突变检测平台比较》，华创证券

        我们认为临床实际需求中更多地会考虑敏感性、特异性和一致性之间的均衡，艾德生物的Super-ARMS系统显然展现了最好的均衡性。

图表 39  不同液态活检产品对T790M基因突变检测情况对比

资料来源：第十八届世界肺癌大会《中国晚期 NSCLC 患者血清 EGFR T790M 突变检测平台比较》，华创证券

（三）扎实的临床路线与学术推广

        目前国内肿瘤的个体化诊断业务有两种业态，一是卖产品，即通过临床试验取得医疗器械注册证，向医院销售医疗器械产品；二是提供服务，具有医疗机构资质的独立医学实验室从医院获取样本提供检测服务。这两种业态都是合规的。从商业化周期角度来看，自从CFDA加强对药品和医疗器械临床核查工作以来，现在如果想获得第三类医疗器械注册证书，所消耗的临床费用和时间成本都远远高于以往，而提供检测服务的商业化周期相对较短；同时，未来LDTs模式的推广理论上也赋予了独立医学实验室更大的项目自由度。但是从临床和学术推广的角度来看，获取医疗器械注册证书的产品说明其经过了严格的临床试验，而肿瘤的个体化诊断产品与其他常规IVD产品不同，它们和临床治疗的结合更为紧密，所以需要大量的临床学术推广并且得到医生的认可才能实现销售规模的扩张。所以卖产品这种模式可能商业化周期会比较长，但是能够和临床形成更为紧密的关系，客户粘性较大，更有利于公司的长期发展。

        根据公司公告，艾德生物和辉瑞在克唑替尼的伴随诊断领域开展合作，ROS1基因融合检测试剂盒获得日本厚生劳动省批准并进入日本医保支付，成为全球首个获批的克唑替尼伴随诊断试剂，我们预计未来在远东其他国家和地区（比如韩国和台湾地区）也会有类似于日本的这种情况，通过真正意义上的伴随诊断，公司产品“伴随”原研药的销售同时放量。

        国内的模式有所不同，药品和诊断试剂分别销售，但是我们认为艾德生物和国际制药巨头的这种全球合作模式将是在国内医院销售时的重要加分项。早在公司推广EGFR基因突变检测产品时，便和原研药企业阿斯利康形成紧密合作，共同在国内进行临床学术推广，这也是为何目前国内持有EGFR基因突变检测产品企业数量众多，但是唯有艾德生物能够取得销售上的巨大成功的重要原因。目前公司和默克在开展爱必拓临床推广的合作，将有助于公司在结直肠癌领域构筑自己的学术壁垒，为后续产品放量提供有力支撑。此外也在与包括勃林格殷格翰和百济神州等在内的多家国内外新药研发企业开展这方面的合作。

图表 40  艾德生物医学检测服务收入情况（单位：万元）

资料来源：公司公告，华创证券

        从公司的业务布局来看，艾德生物旗下拥有独立医学实验室，具有医学检测业务资质，但是公司和其他实验室不同，主要不是从医疗机构获取样本实现盈利，而是和制药企业在新药研发领域开展合作，提供基因检测相关服务，研究基因突变对药效的影响，从而帮助制药企业更为高效的筛选靶点，提高其临床试验和上市的成功率。所以在这种模式下，一方面使艾德生物和靶向药原研药企业形成紧密的合作双赢关系，另一方面，与外企的合作无疑对公司在国内临床的学术与专业形象产生了巨大的正面作用。

        因为公司产品和所在领域的高度专业化，所以公司一直是以直销为主的销售模式，直接面向终端客户进行学术推广。公司销售团队170人左右，同时有一支50人左右的技术支持队伍。公司主要客户接近300家大中型医院，前十大客户包括上海肺科医院、上海胸科医院和中山医院等，公司客户分布比较均衡，单一客户依赖度小，前十大客户集中度约24%左右。

图表 41  艾德生物医学检测服务收入情况（单位：万元）

资料来源：公司公告，华创证券

五、艾德生物盈利预测与投资评级

（一）行业规模测算

       分子诊断是目前临床检验市场中增速最快的专业项目，年均复合增速超过30%。其中个体化用药市场是分子诊断行业中增速最快的细分领域。但由于我国的肿瘤个体化诊断行业发展时间较短，目前正处于高速增长的早期阶段，行业扩容空间巨大。

图表 42  国内临床分子诊断市场规模（服务端，亿元）

资料来源：PDB，华创证券

图表 43  国内临床分子诊断产品市场规模（亿元）

资料来源：PDB,华创证券

        我们基于以下假设测算国内肿瘤个体化诊疗市场规模：

        第一，   肿瘤每年新发病人稳定在420万人左右，其中新增NSCLC稳定在70万人左右；

        第二，   鉴于未来国内肿瘤靶向药物可能出现井喷式发展，整体个体化诊断技术覆盖率从10%提高到45%，NSCLC的个体化诊断覆盖率提高到60%；

        第三，   考虑到液态活检产品即将率先在NSCLC领域商业化应用，其服务价格和产品价格，以及患者使用频率将较现有的组织活检大幅提升，所以在未来医疗器械行业整体降价，以及检测服务收费价格下调的背景下，新产品的上市和新型检测方法的应用，能够对整体价格水平起到提升作用。

        结论，我们测算未来4年左右的时间，国内肿瘤靶向药个体化诊断市场服务端规模将超过100亿元，NSCLC领域的个体化诊断服务市场规模接近60亿元，产品端规模接近25亿元。艾德生物作为目前国内这一领域最大的公司，未来将充分享受行业高速扩容带来的红利。

图表 44  国内肿瘤个体化诊断市场规模测算

资料来源：肿瘤统计年鉴，华创证券

（二）艾德生物盈利预测与投资评级

        因为公司陆续推出了联检产品，比如EGFR/ALK/ROS1，KRAS/NRAS/BRAF，KRAS/NRAS/PIK3CA/BRAF，以及基因ALK/ROS1基因融合等产品，所以我们预计未来公司产品的分类统计口径或与IPO时产生明显不同。我们暂按照公司传统产品分类进行预测。

图表 45  艾德生物盈利预测

资料来源：Wind，华创证券

我们单独对公司的液态活检产品进行盈利预测。我们判断这将成为公司未来重要的业绩增长点，但是出于谨慎原则，我们暂不将其计入未来公司整体盈利预测之中。

图表 46  艾德生物液态活检产品盈利预测

资料来源：华创证券

        我们预计公司2017-2019年公司归属母公司净利润分别为0.94亿元、1.25亿元和1.66亿元，年均复合增速35%左右，EPS分别为1.18元、1.57元和2.07元。对应目前股价的动态PE分别为77倍、58倍和44倍。公司是未来国内肿瘤临床用药格局变化最大的受益者，产品将随着靶向药渗透率和个体化诊断应用比例的双重提升而持续高增长，同时公司的液态活检产品有可能成为未来重要的增长引擎。

        基因检测行业上市标的主要为华大基因、贝瑞基因和达安基因，肿瘤创新药领域标的主要是恒瑞医药和贝达药业。从净利润增速和PE角度来看，艾德生物目前估值远远低于同行业公司的平均水平，同时艾德生物未来3年的成长性是行业最高的之一。所以我们认为给予公司2018年90-95倍PE是合理的——低于基因检测行业平均水平，高于肿瘤药企业估值水平，对应2018年EPS1.57元的股票目标价为141-149元，潜在涨幅空间41%-49%，所以我们上调公司为“强烈推荐”的投资评级。

图表 47  同领域公司估值情况

资料来源：Wind，华创证券

风险提示：

新产品研发和市场推广风险；产品价格体系风险。

附录：财务预测表

资料来源：公司报表，华创证券