【专家论坛】X连锁高免疫球蛋白M血症

2023-05-10 14:56:27

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作       者：殷勇　张静
通信作者：殷勇，Email：yinyong9999@163.com
作者单位： 200127 上海，国家儿童医学中心/上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心呼吸科
本文刊发于 中华实用儿科临床杂志，2018，33(4):280-282.

摘要和关键词

摘要X连锁高免疫球蛋白（Ig)M血症是原发性免疫缺陷病，主要是由于编码CD40配体（CD40 L ）的基因突变使免疫球蛋白类别转换功能缺陷，导致IgM水平正常或增高，IgG、IgA和IgE水平明显降低。临床表现为反复感染、中性粒细胞减少，伴自身免疫性疾病或肿瘤。

关键词X连锁高免疫球蛋白M血症；CD40 L 基因；突变


        高免疫球蛋白M血症（hyper-immunoglobulin M，HIGM）是一组原发性免疫缺陷病，该疾病是由于免疫球蛋白类别转换（class switch recombination，CSR）功能缺陷导致IgM水平正常或增高，IgG、IgA和IgE水平明显降低。绝大多数存在CSR障碍的患者，同时存在体细胞高频突变（somatic hyper mutation，SHM）缺陷。经典的HIGM分为4类：（1）CD40配体（CD40 L ）缺陷；（2）CD40缺陷；（3）活化诱导的胞苷脱氨酶(AID)缺陷；（4）尿嘧啶DNA转葡糖基酶(UNG)缺陷。
        X连锁HIGM（X-linked immunodeficiency with hyper IgM，XHIGM）是一种罕见的原发性免疫缺陷病，是HIGM中的一种，在HIGM中占65%～70%［1］。XHIGM主要是由编码CD40 L （也称CD154或TNFSF5或gp39）的基因突变导致。CD40L主要表达于活化的T淋巴细胞表面，可作用于CD40分子从而使B淋巴细胞分泌的免疫球蛋白发生类别转换，从IgM转换为IgG、IgA和IgE。CD40L的缺陷造成免疫球蛋白CSR功能障碍，导致XHIGM患者IgG、IgA和IgE水平明显下降，但IgM水平正常或升高［2］。
        因为CD40L在T淋巴细胞、树突状细胞和巨噬细胞的成熟过程中是必需的，所以XHIGM患者也会存在不同程度的T淋巴细胞、树突状细胞和巨噬细胞效应功能缺陷。临床上，XHIGM患者易于发生机遇性感染，而且这类患者发展为自身免疫性疾病和恶性肿瘤的风险增高。现就XHIGM的流行病学、临床特征、诊断、鉴别诊断、治疗进行阐述。
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流行病学
        2003年，美国报道1984年至1993年的活产婴儿中，XHIGM的发生率约为1/1 000 000［3］，国内目前尚缺乏相关流行病学调查资料。目前尚未发现患者间存在人种差异。由于XHIGM是X连锁的遗传性疾病，男性发病，女性表现为携带者。XHIGM最常见的病死原因为肺炎、脑炎或恶性肿瘤，其他患者死于继发于硬化性胆管炎和肝硬化造成的肝衰竭。
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临床特征
        一半以上的XHIGM患者在1岁内出现免疫缺陷症状，几乎所有病例均在4岁前出现相关的临床表现。
2.1　感染　XHIGM患儿最初的临床症状通常表现为对感染的易感性增加［4］。在所有的感染中，肺炎是最常见的，几乎发生于80%以上的病例。其他XHIGM经常会发生的感染包括鼻窦炎（43%）、中耳炎（43%）、复发性和/或迁延性腹泻（34%）、中枢神经系统感染（14%）、脓毒症（13%）、肝炎（9%）和硬化性胆管炎（6%）。
2.1.1　细菌感染　XHIGM的体液免疫缺陷会造成反复鼻窦和肺部感染，临床症状与其他类型的体液免疫缺陷导致的反复呼吸道感染相似，可能进一步造成支气管扩张、鼻窦和中耳感染。适当剂量的免疫球蛋白替代治疗可很大程度避免相关并发症，但建议在上述肺部损害发生之前就开始并持续使用。
2.1.2　机遇性感染　在XHIGM中，卡氏肺囊虫（pneumocystis jiroveci,PCP）造成的肺炎占40%［3］。XHIGM是T淋巴细胞计数正常和人类免疫缺陷病毒测试阴性的PCP感染男性婴儿最常见的基础疾病。慢性隐孢子虫感染是另一个常见的感染性疾病。慢性肠道隐孢子虫感染的临床症状可表现为持续腹泻、生长发育落后和体质量下降。分子检测包括聚合酶链反应（PCR）等方法，发现在XHIGM中亚临床的隐孢子虫感染非常普遍，对某些患者而言很难通过粪便镜检发现，仅能通过分子检测证实［4］。
2.1.3　胆道感染　胆管疾病是胆道系统内存在病原体造成的临床和亚临床感染的常见并发症，可最终导致肝功能检查的γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）水平升高，逐渐发展为硬化性胆管炎，最终造成肝硬化及发生胆管癌的风险增加［5］。在早期尚未使用骨髓移植治疗XHIGM之前，50%的患者会发生慢性肝脏疾病，是造成早期死亡的原因之一。曾经尝试对这类患者进行肝移植治疗，但该损害在移植入的肝脏中复发且预后不佳。有1例肝脏和骨髓联合移植成功的病例［6］。
2.2　中性粒细胞减少　中性粒细胞减少是XHIGM最常见的血液系统表现（占63%～68%）。近50%的患者存在慢性持续中性粒细胞减少，而其他患者有周期性或偶发性中性粒细胞减少［7］。中性粒细胞减少的发病机制目前尚不明确。抗中性粒细胞抗体呈阴性。骨髓检查提示髓系在早幼粒细胞阶段出现成熟障碍。贫血和血小板减少也可能发生，但远低于中性粒细胞减少的发生概率。中性粒细胞减少通常对于集落刺激因子有反应。
2.3　自身免疫性疾病　对XHIGM患者而言，自身免疫性疾病是相对常见的并发症。Levy等［7］报道，11%的患儿可能发生血清阴性的关节炎，6%可能发生炎症性肠病，还可发生血小板减少和自身免疫性溶血性贫血。
2.4　肿瘤　XHIGM患者发生胆道系统肿瘤和肠道肿瘤的风险明显升高。神经内分泌肿瘤在XHIGM患者中进展迅速，已经被报道可以发生于胰腺、肝脏、肠道和淋巴结［8］。
2.5　其他　骨质减少对XHIGM患者而言是，既往被低估的重要问题［9］。CD40L介导的T淋巴细胞启动是破骨细胞分化诱导过程中必须的，同时CD40L缺乏可导致骨代谢失衡。患者可出现无明显外伤史的自发性肋骨骨折。
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诊断
3.1　病史及临床特点　根据典型的临床表现，XHIGM的初步诊断并不困难。在询问病史时需要注意（1）感染性疾病史：肺炎、鼻窦炎、中耳炎及肝胆系统感染情况；（2）中性粒细胞减少病史：需要询问患者既往是否有反复中性粒细胞减少情况；（3）家族史：家族中，尤其是母亲方是否存在早期夭折的情况，父母是否近亲婚配。
3.2　体格检查　XHIGM患者的体格检查特点与感染的临床表现和/或其他相关情况有关。如果患者存在慢性腹泻可表现为生长发育落后。如果患者伴肺炎，可以有咳嗽、气促、呼吸困难、肺部闻及啰音等表现。还可有淋巴结大、黄疸、皮肤瘙痒、肝大、口腔黏膜和肛周溃疡，尤其是中性粒细胞减少的患者。
3.3　实验室检查　实验室检查主要表现为血清IgG、IgA水平明显降低，IgM水平正常或升高，血常规可以显示存在中性粒细胞减少。最终确诊需要通过基因检测。
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鉴别诊断
4.1　其他非X连锁的HIGM　在报道的HIGM患者中，XHIGM是最常见的类型，占所有HIGM的88%，通过X连锁隐性遗传。除此以外，还有其他非X连锁的HIGM，目前发现共有5种，男女均可发病，可以出现与XHIGM类似的临床表现，每种类型具有各自的特点、遗传方式和基因缺陷。
4.2　X连锁无丙种球蛋白血症　男性发病，表现为反复细菌感染，血清IgG水平降低，通常<2 g/L，而IgM、IgA水平通常<0.2 g/L，外周血CD19+ B淋巴细胞计数显著降低，一般<2%。最终确诊依靠BTK基因检测。
4.3　重症联合免疫缺陷　患儿由于存在体液免疫和细胞免疫的联合缺陷，对各种病原生物均易感，临床上常发生反复肺部感染、口腔念珠菌感染、慢性腹泻、脓毒症等。25％～50％的重症联合免疫缺陷患者主要与先天性缺乏腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）有关。测定患者红细胞ADA有助于诊断本病。体内和体外测定B淋巴细胞和T淋巴细胞功能均明显抑制，临床症状较重，若无特异治疗，多在1岁内死亡。
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治疗
5.1　预防和治疗感染［10］
        （1）免疫球蛋白替代疗法：XHIGM确诊后，即应开始静脉注射免疫球蛋白，可改善体液免疫缺陷造成的临床症状，推荐剂量为400～600 mg/（kg·次），每3~4周1次。对于某些存在慢性肺病患者需免疫球蛋白的剂量为每月400～600 mg/（kg）。预期血清IgG水平达到5 g/d以上。免疫球蛋白可明显减少XHIGM患者发生危及生命的感染。
        （2）抗感染治疗：由于XHIGM易于感染PCP，一旦诊断成立，应立即启动预防性口服复方磺胺甲 唑治疗；对于持续存在的严重中性粒细胞减少同时对于免疫球蛋白治疗反应欠佳的患者，可予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗。发生感染时抗菌药物的选择需要覆盖常见病原，根据培养及药敏结果进行调整。不建议预防性使用抗生素，因其可能增加真菌或耐药病原体感染的风险。
5.2　骨髓移植　总体来讲，XHIGM的预后较差。自身免疫性疾病、肠道疾病、中性粒细胞减少及恶性肿瘤发病率很高，增加了该病额外的病死率。因此应及早进行骨髓移植。骨髓移植是目前根治XHIGM的方法。对于不伴支气管扩张或严重慢性感染的年轻患者可考虑进行骨髓移植，但临床很难做到在患儿发生严重感染或脏器功能损害之前就进行移植，从而大大降低了移植的成功率。2006年，上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心国内首例XHIGM患儿骨髓移植成功。目前该患儿已停用抗排异药物，血清免疫球蛋白水平和造血功能已恢复至正常水平［11］。

参考文献略


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