Nature:遗传变异如何影响蛋白表达变化

 蛋白质是生命活动的主要承担者，其表达调控对于正常发育和疾病的发生发展至关重要。根据中心法则，我们知道信息的传递过程：DNA→RNA→蛋白。然而研究表明mRNA水平和蛋白水平并不完全一致，表明其中存在某种未知机制，介导mRNA水平的遗传变异对蛋白水平的影响。来自哈佛医学院和Jackson实验室的研究人员解决了这一谜题，研究结果发布在《Nature》杂志上 (PMID: 27309819)。

应用RNA-Seq和LC-MS/MS分别分析组织表达谱和蛋白谱

研究人员从8个祖系小鼠繁殖广泛遗传变异的多样性远交系小鼠/DO小鼠（指来自随机交配亲本、个体间遗传背景各异的小鼠）。通过测序和质谱技术比较了192个多样性远交系繁殖小鼠肝脏的mRNA和蛋白水平。进一步结合基因分型，进行eQTL（表达数量性状位点，指控制mRNA表达水平的位点）和pQTL（蛋白数量性状位点，指影响蛋白丰度的位点）定位，以探讨mRNA和蛋白表达水平之间的关系，见图1。

图1 小鼠育种和实验设计流程

遗传变异对蛋白表达的影响不完全相同

研究人员找到了与蛋白水平相关的2,866个pQTL，并发现了两个值得关注的模式。即大多数有Local pQTL（pQTL在蛋白质编码DNA序列附近，≤10Mb）的蛋白质，蛋白水平与mRNA密切相关，符合转录规则。而具有Distant pQTL（pQTL远离蛋白质编码DNA序列，>10Mb）的蛋白质，蛋白水平似乎与对应的mRNA无关，可能是通过转录后调控蛋白表达，见图2。

图2 QTL分布与调节模式图

 

  进一步，研究人员通过实例证实Local pQTL直接调节蛋白DHTKD1表达水平，而Distant pQTL对TMEM68蛋白水平的转录后调节可能归因于第二种蛋白NNT，见图3。

图3  Local pQTL和Distant pQTL调控蛋白水平实例

 

 小鼠群体自然遗传的多样性结合快速发展的定量蛋白质谱技术，完成了全新规模的分析，解决了生物学和医学上的一个显著问题：遗传变异如何造成蛋白水平的影响，揭开了先前未知的基因、转录和蛋白之间的关系。通过结合定量蛋白组和转录组可以来推断特定的遗传变异对蛋白水平的影响，该研究结果对于后期进一步的探索性研究有着重要意义。

 根据文章提供的研究数据，蛋白表达受遗传变异等多方调控影响，RNA水平和蛋白水平并不完全对等。因此，当课题研究涉及生物功能、蛋白调变等，更建议优先检测蛋白水平表达差异，而非基因水平和转录水平。针对蛋白组学研究，华盈生物提供蛋白质谱和蛋白芯片两大技术平台，不仅可以应用于复杂蛋白谱的筛选，还适用于经典蛋白的定量检测，满足科研人员不同的研究目的，为行走在科研路上的客户增添动力！

英文文献链接：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Definingthe+consequences+of+genetic+variation+on+a+proteome-wide+scale