【科技前瞻】Nat Cell Biol:研究人员开发出利用流场分离鉴定外泌体亚群的方法

近年来，随着对外泌体研究的日益深入，研究人员越来越认识到外泌体类群的异质性阻碍了对其生物性质的理解和应用，包括其分子组成、生物分布和功能。日前，来自梅尔癌症中心的研究人员和凯特琳癌症中心的David Lyden等人报道了使用特定的不对称流场分离技术对外泌体进行亚群分析和鉴定。他们发现，常规的外泌体又会被分为三个组分，即大外泌体囊泡（90-120nm），小外泌体囊泡（60-80nm），以及非膜结构微粒exomeres（约35nm）。

该研究通过采用不对称流场对外泌体进行分离，确定了两个外泌体样囊泡亚群，其中尺寸较大的直径为90-120nm，被称为大外泌体囊泡Exo-L，尺寸较小的为60-80nm，被称为小外泌体囊泡Exo-S，此外同时还发现了大量非膜状纳米颗粒，首次被命名为exomeres，直径约35nm。exomeres蛋白质组学分析显示其富含代谢酶、低氧相关蛋白、微管和凝血蛋白以及特定信号通路，如糖酵解和mTOR信号传导相关蛋白。Exo-S则含有参与胞内体功能和分泌的信号途径，Exo-L含有有丝分裂纺锤体和IL-2/ STAT5信号通路相关蛋白。Exo-S、Exo-L和exomeres各自具有独特的N-糖基化、蛋白质、脂质、DNA和RNA谱以及生物物理性质。这三种纳米颗粒亚群表现出不同的器官生物分布模式，提示它们各自具有不同的生物学功能。

该研究表明，不对称流场可以作为分离细胞外泌体和解决纳米颗粒亚群异质性和复杂性的改进分析工具，为精准探究外泌体生物学功能提供了重要分析手段。

 

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Identification of distinct nanoparticles and subsets of extracellular vesicles by asymmetric flowfield-flow fractionation.

The heterogeneity of exosomal populations has hindered our understanding of their biogenesis, molecular composition, biodistribution and functions. By employing asymmetric flow field-flow fractionation (AF4), we identified two exosome subpopulations (large exosome vesicles, Exo-L, 90-120 nm; small exosome vesicles, Exo-S, 60-80 nm) and discovered an abundant population of non-membranous nanoparticles termed 'exomeres' (~35 nm). Exomere proteomic profiling revealed an enrichment in metabolic enzymes and hypoxia, microtubule and coagulation proteins as well as specific pathways, such as glycolysis and mTOR signalling. Exo-S and Exo-L contained proteins involved in endosomal function and secretion pathways, and mitotic spindle and IL-2/STAT5 signalling pathways, respectively. Exo-S, Exo-L and exomeres each had unique N-glycosylation, protein, lipid, DNA and RNA profiles and biophysical properties. These three nanoparticle subsets demonstrated diverse organ biodistribution patterns, suggesting distinct biological functions. This study demonstrates that AF4 can serve as an improved analytical tool for isolating extracellular vesicles and addressing the complexities of heterogeneous nanoparticle subpopulations.

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