不同血液净化方法清除维持性血液透析患者血清蛋白结合类尿毒症毒素的效果比较

【要点提示】
中国人民解放军空军总医院肾病科的主要研究目的是探讨血液透析(HD)、血液透析滤过(HDF)和血液灌流联合血液透析(HP+HD)治疗方法对维持性血液透析(HD)患者血清蛋白结合类毒素-硫酸吲哚酚(indoxyl sulphate，IS)、硫酸对甲酚(p-cresyl sulphate，PCS)和马尿酸(hippuric acid，HA)的清除效果。采用高效液相色谱-电喷雾电离-串联质谱测定目标物质。结果显示在清除IS和PCS上，HP+HD组明显优于HD组和HDF组，HA下降率上，HD+HP组明显优于HD组。

【对象与方法】
1．对象
入选标准：①2013年6月～2013年12月空军总医院血液净化中心的MHD患者；②年龄18～85岁，透析龄>6个月；③自体动一静脉瘘功能良好者：④知情同意。排除标准：①慢性消耗性疾病：严重感染慢性感染性疾病、恶性肿瘤②营养不良：血清白蛋白<30g／L；③肠内或肠外营养者；④肝脏功能不全；⑤永久性房颤服用华法林者。最终选取48例(男30例，女18例)为研究对象，平均年龄54.4±14.9岁，平均透析龄47.6±30.2月，原发病包括高血压肾损害5例、糖尿病肾病16例、IgA肾病7例、药物性肾损害6例、慢性肾小球肾炎lO例、狼疮性肾炎2例以及肾癌双肾切除术后2例。
2．方法
HD组使用德国贝朗低通量聚砜膜透析器(Diacap LOPSl5)，4 h／次，血流速度220～280 ml／min。HDF组使用德国贝朗高通量聚砜膜透析器Diacap HIPSl8，4 h／次，血流速度220～280 ml／min，采用后置换，置换液量按超滤血流比30％计算。HP+HD组使用珠海健帆HA树脂血液灌流器和德国贝朗低通量聚砜膜透析器(Diacap LOPSl5)，灌流器串联在透析器之前，联合治疗2 h后除去灌流器，再单独血液透析治疗2 h，血流速度180～250 ml／min。上述治疗方案均采用碳酸氢盐透析液，透析液流速500ml／min。
3．标本采集及测定
患者均于治疗前后分别自动脉端取样，分离血清-80℃保存，统一送检硫酸吲哚酚(IS)、硫酸对甲酚(PCS)和马尿酸(HA)和尿素氮(BUN)。IS、PCS、HA测定：高效液相色谱-电喷雾电离-串联质谱分析法(美国Thermo公司Finnigan TSQ Quantum液相色谱-质谱联用仪)；BUN测定：脲酶法，由院方检验科自动生化分析仪完成。
下降率=(透析前浓度-透析后浓度)／透析前浓度×100％。

4．结果
4.1 基础资料
3组例数、性别构成比、年龄、透析龄和治疗前IS、PCS、HA及BUN的差异均无统计学意义，具有可比性。
4.2 尿素下降率(URR)、单室尿素清除指数(Kt/V)和白蛋白下降率
HD组平均URR为65.50±7.52，平均Kt/V为1.32±0.18；HDF组平均URR为68.99±7.36，平均Kt/V为1.47±0.20；HP+HD组平均URR为64.47±10.31，平均Kt/V为1.38±0.25。血清白蛋白平均下降率HD组、HDF组和HP+HD组分别为(-7.02±6.75)％，(-5.68±8.44)％，(-3.83±5.39)％。对以上指标3组两两相比，差异均无统计学意义。
4.3清除IS、PCS和HA的效果
HD、HDF和HP+HD前后IS、PCS和HA的相关指标变化如表1和表2所示。
血清IS的清除效果：HD组从治疗前(30.96±12.55)ug/ml降至治疗后(21.03±10.42)ug/ml(P<0.05)；HDF组(32.24±17.11)ug/ml降至(17.1l±8.94)ug/ml(P<0.01)；HP+HD坌且从(33.52±19.30)ug/ml降至(14.33±9.81)ug/ml(P<0.01)。HP+HD组治疗血清IS水平下降率(57．96±11．95)％显著高于同期HDF组(43.96±14.96)％和HD组(33.10±12.87)％(P<0.05，P<0.01)，HDF组下降率显著高于同期HD组(P<0.05)。
血清PCS的清除效果：HD组从治疗前(24.87±13.64)u g/m1降至治疗后(16.80±8.48)u g/ml(P<0.05)；HDF组(30.60±19.18)u g/ml降至(15.59±12.39)u g/m1(P<0.05)；HP+HD组从(38.92±17.24)u g/ml降至(17.7l±10.22)u g/m1(P<0.01)。HP+HD组血清PCS水平下降率(54.22±14．37)％显著高于同期HDF组(43.20±11.78)％和HD组(30.24±9.27)％(P<0.01)，HDF组下降率高于同期HD组(P<0.05)。
血清HA清除效果：HD组从治疗前(18.65±14.24)ug/ml降至治疗后(7.38±5.27)pg／ml(P<0.01)；HDF组(27.62±16.07)ug/ml降至(7.75±4.56)u g/ml(P<0.01)；HP+HD组从(20.48±11.02)u g/m1降至(6.33±4.78)u g/ml(P<0.01)。HP+HD组血清HA水平下降率(71.20±10.28)％显著高于同期HD组(59.36±7.46)％(P<0.01)，HDF组(69.70±11.93)％下降率亦显著高于同期HD组(P<0.01)，但HP+HD组下降率与同期HDF组相比无统计学差异(P>0.05)。

【讨论】
IS、PCS和HA均为有机阴离子尿毒症毒素，IS和PCS为饮食中的蛋白质在肠道及肝脏内代谢产物，HA由食品中的苯甲酸转化而来。这些毒素主要经肾脏通过肾小管有机阴离子转运系统从血液摄取而随尿液排泄，慢性肾脏病(CKD)患者因肾功能受损导致清除不足，血清IS、PCS和HA浓度升高。循环中IS和PCS均具有高白蛋白结合率(约94％)，导致普通HD很难将其有效清除，蓄积而产生的毒性作用显著，尿毒症水平的IS和PCS可通过介导氧化应激、激活炎症反应途径、抑制抗衰老基因表达等机制导致严重的肾脏、心血管等损伤，是预测CKD患者心血管并发症的独立危险因子。HA的白蛋白结合率则较低(约35％)，可干扰体内药物代谢也与MHD患者的某些尿毒症性神经症状相关。

HP通过吸附作用清除内、外源性毒物，但对小分子物质的清除、纠正水电解质平衡的作用不足，与血液透析联用(HP+HD)可优势互补。本研究中对于高蛋白结合率IS和PCS的清除效果，HP+HD治疗方案疗效最为显著，提示吸附作用对于蛋白结合类毒素清除的意义。目前国内外应用吸附技术清除蛋白结合类毒素的研究甚少，尚无HP+HD对多种蛋白结合类毒素清除效果的研究：分次血浆分离和吸附治疗，与高通量透析相比，可约2倍清除此类溶质；在普通HD的透析液中加入活性炭可增加IS和PCS的清除；中性树脂吸附剂可有效吸附配比血浆中PCS，但效果不及阴离子交换吸附剂。本研究采用吸附剂为合成中性树脂的血液灌流器（珠海健帆HA树脂血液灌流器），对于高蛋白结合率的IS和PCS的清除效果，HP+HD明显优于HDF和HD，但由于未测定HP刚结束时血清IS、PCS和HA，无法明确HP是否也对后续的HD产生影响，有待进一步研究。对于蛋白结合率低的HA，HP+HD与HDF清除作用无显著差异，提示吸附过程中可能存在竞争吸附现象或已经达到清除饱和。综上，本研究HD、HDF和HP+HD血液净化治疗方法对MHD患者血清中不同蛋白结合率的蛋白结合类毒素均有清除作用，HP+HD的清除效果优于HDF和HD，为选择更合适清除此类毒素的血液净化方式提供参考。

(文章要点摘自：邓岱,李新伦等.中国血液净化2014年9月第13卷第9期.)

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