媒体聚焦|国内蛋白-蛋白相互作用抑制剂领头羊--亚盛医药

本文来源：生物制药小编

背景

今年的6月26号和7月18号，CFDA先后批准了亚盛医药的两个蛋白-蛋白相互作用抑制剂(Protein-protein interaction inhibitors，PPI抑制剂）的临床申请，分别是Bcl-2/Bcl-XL抑制剂APG-1252和MDM2-p53抑制剂APG-115，都是国内首个相应靶点的1类新药。PPI抑制剂通过结合在两个蛋白相互作用的交界面，从而阻止蛋白的相互作用，下面简单的介绍这几个PPI抑制剂。

细胞凋亡信号通路与PPI抑制剂的“完美结合”

▲细胞凋亡相关信号通路

▲蛋白-蛋白相互作用的分类

肿瘤细胞的重要特征之一就是正常细胞凋亡程序“关闭”，相关信号通路上的成员因此成为潜在的药物靶点。而“信号通路的开关”与“信号通路的传导”一样，是通过通路上蛋白与蛋白之间的相互作用来完成，将靶点机制设定为信号通路上两个蛋白结合的抑制剂可以更精准的控制调节下游基因的表达。通过Bcl-2/Bcl-XL、IAP或MDM2-p53的PPI抑制剂重启肿瘤细胞的凋亡程序，这样的设计相对精妙。此类靶点的药物研发长期受到罗氏、诺华、安进、艾伯维等国际巨头关注，同时也出现在国内一家创新药企的产品管线上。

亚盛医药

亚盛医药（Ascentage Pharma）由三位“千人计划”国家特聘专家杨大俊博士、郭明博士、王少萌博士共同创办。现有150多位研究人员。公司于2016年12月刚完成5亿元的B轮融资。

▲公司产品管线

公司产品管线丰富，主要以细胞凋亡+PPI抑制剂策略为主，如APG1252(Bcl-2/Bcl-XL)、APG-2575(Bcl-2)、APG-115（MDM2-p53)及APG-1387(IAP)。此外还有激酶抑制剂，其中APG-8361（c-Met）由默沙东授权，公司拥有亚太权益。下面回到重点，这四个主要的PPI抑制剂：

APG-115：MDM2-p53抑制剂

▲p53-MDM2信号通路

APG-115于2016年6月获得美国FDA批准进入临床，正处于临床I期试验（NCT02935907）; 于2017年7月获得CFDA批准进入临床。

▲RG-7112在MDM2 interface docking 示意图 & APG-115结构式

罗氏公司的idasanutlin（RG-7388）选用AML适应症，安进公司的AMG-232及诺华的HDM201均是实体瘤。

▲在研的MDM2-p53 抑制剂(clinicaltrials.gov)

Bcl-2家族蛋白抑制剂

▲BCL-2与caspase的关系

▲BCL-2家族

Bcl-2家族可以分为三类，其中与细胞凋亡相关的成员可以控制线粒体释放细胞色素C，从而调控Caspase。最初Bcl-XL被认为与Bcl-2有相似的功能，之后研究发现Bcl-2蛋白是多数血液肿瘤的主导致癌基因，而Bcl-XL蛋白在多种实体肿瘤中敏感性较高。

APG-1252：Bcl-2/Bcl-XL双重抑制剂：

APG-1252通过选择性抑制Bcl-2蛋白家族成员Bcl-2及Bcl-XL来恢复肿瘤细胞程序性凋亡，该品种目前正在美国开展临床I期试验，并于今年6月在中国获批临床。Bcl-XL蛋白通常在血小板中过量表达，艾伯维的Bcl-2和Bcl-XL双靶点抑制剂ABT-263由于血小板减少的严重副作用已停止单药临床试验。亚盛医药的APG-1252通过化学结构设计可能能够降低这一副作用。

▲BCL家族与BH3 domain（紫红色alpha-helix)

APG-2575：Bcl-2选择性抑制剂：

Bcl-2选择性抑制剂venetoclax（艾伯维）已于2016年获FDA批准用于CLL w/17p del的治疗。亚盛医药的APG-2575计划以B淋巴瘤为适应症申请美国的临床试验。此外，MDM2-p53抑制剂需两个周期后才可显示对细胞凋亡的诱导作用，而Bcl-2抑制剂可去除这种依赖性，使得细胞死亡程序的动力加快。罗氏在开展其MDM2-p53抑制剂 idasanutlin与Bcl-2抑制剂venetoclax联合用于r/r AML的临床I期研究。

APG-1387：IAP抑制剂

▲IAP与Caspase

凋亡抑制因子(inhibitor of apoptosis proteins， IAPs)是高度保守的内源性抗细胞凋亡因子家族，主要通过抑制Caspase活性和参与调节核因子NF-kB的作用而抑制细胞凋亡。亚盛医药的IAP抑制APG-1387在澳大利亚和中国开展I期临床试验。

▲在研的IAP抑制剂(clinicaltrials.gov)

小结：早期蛋白质相互结合的交界面通过Ala突变实验筛选，随着技术的发展，相关数据库也逐步建立（STRING、TIMBAL、2P2IDB、PICCOLO）。筛选方法：较为早期的高通量筛选法，如MDM2-53抑制剂；片段筛选优化（FBDD）,通过SPR和NMR确定片段范围，再进一步通过晶体结构确定片段可结合在PPI的交界面；多肽和拟肽筛选，通常模拟在α‑helices, β‑strands和reverse-turns的氨基侧链；基于结构生物学和信息学的发展，软件计算（如Dr.IAP）成为低成本高通量的筛选方法。

细胞内的信号传导依赖着蛋白质与蛋白质之间的相互作用，这为PPI抑制剂提供广阔的应用前景。一如RNA类药物、ADC类药物，PPI抑制剂也有必须克服的问题：蛋白相互作用的交界面一般在 1000–6000 Å2 ，与常见的活性pocket不同，PPI的交界面较小，分子量较小的PPI抑制剂可能会有非特异性结合而导致的副作用。

祝亚盛医药开发的新药未来早日成功上市，为患者带来更多的治疗选择。

参考文献：

• The MDM2-p53 interaction, 2003, Molecular Cancer research

• Duncan E. Scott, Andrew R. Bayly, Chirs Abell, John Skidmore. Small molecules, big targests: drug discovery faces the protein-protein interaction challenge. 2016. Nature Reviews Drug Discovery.

• Michelle R. Arkin, Yinyan Tang, James A. Wells, Small-molecue inhibitors of Protein-Protein interactions: Progressing toward the Reality. 2014. Chemistry & Biology.

• Simone Fulda, Domagoj Vucic, Targeting IAP proteins for therapeutic intervention in cancer. 2012. Nature review.

• Ning Li a,1 , Lin Feng a,1 , Hui-Qiong Han a , Jing Yuan a , Xue-Kang Qi a , Yi-Fan Lian a , Bo-Hua Kuang a , Yu-Chen Zhang a , Cheng-Cheng Deng a , Hao-Jiong Zhang a , You-Yuan Yao a , Miao Xu a , Gui-Ping He a , Bing-Chun Zhao a , Ling Gao a , Qi-Sheng Feng a , Li-Zhen Chen a , Lu Yang a , Dajun Yang a,b, *, Yi-Xin Zeng. A novel Smac mimetic APG-1387 demonstrates potent antitumor activity in nasopharyngeal carcinoma cells by inducing apoptosis. 2017. Cancer Letters.

• FDA官网

• clinicaltrials.gov官网