【你真的了解外泌体吗?】系列之——外泌体功能及其应用

通过前面的介绍，相信大家对外泌体已经有了概念性的了解，小家伙似乎没有想象中那么神奇，那是因为它还没有在您面前大展身手呢。今天，小恩将带领大家见识一下外泌体的真本事！

不同来源外泌体所携带信息不同，从而能发挥不同的生物学功能。例如，肿瘤细胞分泌的外泌体能够介导血管再生肿瘤细胞增殖及免疫逃逸；树突状细胞源性外泌体则能够引起机体有效的抗肿瘤免疫应答。外泌体内含有与细胞来源相关的DNA，RNA及蛋白质，并且能够通过生物屏障，在细胞间传递功能性核酸分子，从而发挥各种生物学功能，故外泌体有望成为一种新型疾病诊断生物标志物，给药途径及基因治疗载体。下面外泌体将向您展示它的十八般武艺，以求您在临床应用中投给它宝贵的一票。

外泌体与肿瘤发生

癌细胞分泌的外泌体在癌症的发生及恶化过程中起着重要作用。外泌体可促进癌细胞的增殖，扩散及帮助癌细胞逃离来自体内自身或者体外的清除机制。

癌细胞通过分泌外泌体，将细胞内的致癌因子（蛋白，核酸等）转运到受体细胞，可促进受体细胞增殖及癌变。例如乳腺癌分泌的含有HER2原癌蛋白的外泌体，卵巢癌分泌的含有miR-21外泌体，可激活受体细胞原癌基因，抑制其抑癌基因，促进癌细胞的增殖。

同时，癌细胞分泌的外泌体能够抑制机体对癌细胞的免疫应答，既可以通过激活骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)抑制T细胞免疫应答，也可以通过破坏肿瘤抗原呈递过程来降低细胞的免疫应答。

另外，外泌体还可为癌细胞的扩散创造有利的微环境。最为常见的是癌细胞向淋巴结扩散时，会向淋巴结中分泌大量外泌体，为癌细胞在淋巴结的生长创造合适的微环境。                

外泌体与疾病诊断

外泌体作为肿瘤君的“小狗腿”已经在肿瘤等疾病患者体内为虎作伥好多年，随着临床研究的迅猛发展，小家伙逐渐被磨砺成了一把“双刃剑“。目前已有许多外泌体蛋白质标志物被发现可用于疾病的早期筛查，诊断，预后复发风险评估等造福于患者。

大量研究结果表明多种癌症可利用外泌体中的蛋白质或核酸标志物进行诊断，如乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，结直肠癌等，为外泌体液态活检应用于癌症诊断提供了理论基础。外泌体液态活检稳定性优势主要体现在两方面：一方面是外泌体能够维持内部分子标志物稳定性。外泌体可以很好的保护内部核酸或蛋白质不被体液中的各种酶降解。另一方面外泌体在长时间的体外储存样本中依然稳定存在，活性维持的很好。

Bruno C S等发现胰腺癌外泌体MIF因子可促进肿瘤的肝转移，可开发为胰腺癌肝转移的早期诊断标志物。除此之外，外泌体还可以应用于非肿瘤疾病的诊断。Welker M W等研究发现血清外泌体CD81可能是慢性丙型肝 炎诊断的潜在蛋白标志物。最近有研究表明，尿液外泌体中的CD2AP mRNA可以作为肾病诊断的生物标志物。

外泌体与病毒感染

病毒是严格细胞内寄生的病原体，与宿主细胞间存在复杂的相互作用关系（如上调或下调致病基因、干扰抗原呈递、编码病毒蛋白、破坏免疫系统等），威胁人类健康，甚至生命。研究发现，病毒的生命活动不仅依赖宿主细胞的生物合成系统，而且还需要宿主的细胞间通讯系统来完成病毒的持续性感染、扩散和逃避免疫监视，这一过程的完成，外泌体扮演了十分重要的角色。已有研究表明，病毒利用外泌体在宿主靶细胞之间自由穿梭和准确定位的特点， “劫持”介导细胞间物质转运的外泌体，将病毒致病相关蛋白、基因组甚至毒粒转运到全身各处，导致免疫功能失调，造成病毒扩散及产生免疫耐受。

外泌体与药物载体

目前，靶向治疗是抗癌药物研究的热点，是精准医疗的核心。而药物运输的载体仍然存在运输时间短，稳定性差，易被机体清除及靶向性低等问题。外泌体是细胞间的通讯工具，具有负载“货物”并将其传递给靶细胞的能力。研究表明，用肿瘤细胞分泌的外泌体包裹抗癌药物可有效避免肿瘤细胞将药物排出胞体同时增加药物在肿瘤内部的药效发挥、促进一些药物入核杀伤肿瘤细胞Pessina L等利用含有紫杉醇的外泌体对人胰腺癌细胞株进行体外 研究，结果发现0.38mg/mL浓度的外泌体可以诱导80%肿瘤细胞凋亡。

基于外泌体的产品：

2015年底，MD安德森“登月”计划中提出运用外泌体靶向胰腺癌的想法，旨在用外泌体（exosome）作为一种新的“生物输送系统”，抑制在90%以上的胰腺癌中发现的突变基因K-ras。

2016年Exosome Diagnostics公司推出ExoDx Lung(ALK)检测产品，有效地应用于非小细胞癌诊断中，随后相继研发出针对前列腺癌，肺癌T790M耐药突变，肺癌EGFR活化突变等产品ExoDx Prostate(IntelliScore)，ExoDx Lung(T790M)，ExoDx Lung(ALK)，极大地减轻患者因诊疗病情而带来的不必要的痛苦。

今年2月初，再生医疗公司Regeneus发布新研发药物粉刺治疗凝胶Sygenus，在为期六周的临床试验中，表现出良好的药物耐受性，局部用药仅三周即出现对痤疮的显著疗效。Sygenus是一种同种异体细胞分泌技术平台，由细胞因子、增长因子以及脂肪间充质干细胞（MSCs）外泌体共同组成。这些生物活性分子的共同作用，能够起到止痛和消炎的效果，并加速皮肤愈合和修复过程。

现在可知道小家伙的厉害了吧？！小恩一直在这里等待您的关注哦……

PS：小恩家专注于外泌体的临床转化，提供医学，特别是肿瘤领域外泌体研究整体解决方案，如金标准外泌体分离、鉴定，全转录组测序等，外泌体研究都这么火热了，您还等什么呀？！快来call我呀！

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参考文献：

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Welker, M.W. et al. Soluble serum CD81 is elevated in patients with chronic hepatitis C and correlates with alanine aminotransferase serum activity. PLoS One 7 : e30796. doi: 10.1371/journal.pone.0030796 (2012).

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Kadiu, I. et al. Biochemical and biologic characterization of exosomes and microvesicles as facilitators of HIV-1 infection in macrophages. J Immunol 189:744-754. doi: 10.4049/jimmunol.1102244 (2012).

Nihal, A.B. Extracellular vesicles are the Trojan horses of viral infection. Curr Opin Microbiol 32:77-81. doi: 10.1016/j.mib.2016.05.004 (2016).

Pascucci, L. et al. Paclitaxel is incorporated by mesenchymal stromal cells and released in exosomes that inhibit in vitro tumor growth: a new approach for drug delivery. J Control Release 192:262-270. doi: 10.1016/j.jconrel.2014.07.042 (2014).

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