景杰编者按:
分子分型是实现癌症精准治疗的重要方面,但以基因突变和转录差异为基础的传统癌症分子分型在临床实践中的指导效果并不好,因此人们对“基因万能论”的争议也是越来也大。由于蛋白质是生命活动接执行者,也是药物设计的主要靶点,因此基于蛋白质组的分子分型也逐渐受到研究领域的重视。近年来,基于蛋白基因组“Proteogenomics”的研究方兴未艾,这种研究是以蛋白质组的分型为基础,结合基因突变层面的信息,对癌症进行更全面的分析。例如,2016年,Broad研究所的Steven Carr教授领衔在Nature上发表了关于乳腺癌的蛋白基因组分型,在既有临床分型的基础上对乳腺癌进行了更加细致和精确的分类[1]。随后研究者又在Cell上发表了关于卵巢癌的蛋白基因组分型,并且发现蛋白质的磷酸化修饰水平与病人的预后生存期有更显著的相关性[2]。然而以往的研究主要都是针对西方人群为遗传背景、以西方高发癌症为研究对象,而对我国高发的癌症,如胃癌等缺少系统性研究。而这篇研究,是首个针对我国患者高发的胃癌临床样本进行的大规模蛋白质组学分析,在分子水平对胃癌进行分型,极大增加对胃癌的认识,对于基础研究和诊断、转化研究都有重要的指导意义[3]。
研究思路和成果:
图1. 弥漫型胃癌肿瘤组织和癌旁组织的蛋白质差异
图2. 基于蛋白组对弥漫型胃癌的分子分型及其与临床预后的关系
由于PX3类型患者对于化疗的不敏感型,且PX3的肿瘤组织高表达较多的免疫应答蛋白,那么免疫治疗则是针对PX3型病人的一个有价值的潜在治疗方案。接下来,作者重点分析了PX3肿瘤中的免疫治疗相关蛋白。作者发现,多数检测到的抗原呈递识别的受体-配体对都在肿瘤样本中出现上调。作者接下来对一些已知的癌症免疫治疗靶点的表达量进行分析,发现包括TMEM173(STING), ARG1, NT5E, CD40, IDO1, SIRPA, CD276, 以及FCGR1A在内的许多靶点蛋白都在PX3中出现上调(图3),这表明针对PX3类型的肿瘤可以考虑使用免疫治疗的方法。
图3. 弥漫型胃癌的免疫治疗靶点蛋白表达量分析
参考文献:
[1] Hui Zhang, et al. Integrated proteogenomic characterization of human high-grade serous ovarian cancer[J]. Cell, 2016, 166(3): 755-765.
[2] Philipp, Mertins, et al. Proteogenomics connects somatic mutations to signalling in breast cancer[J]. Nature, 2016, 534(7605): 55.
[3] Sai, Ge, et al. A proteomic landscape of diffuse-type gastric cancer[J].Nature Communication, 2018.
通讯作者介绍:
贺福初博士:中国科学院院士。贺福初院士是我国著名蛋白质组学家,倡导并领衔了人类第一个器官的“肝脏蛋白质组计划”。他的主要研究领域为细胞因子的分子生物学及基因工程。(1)发现一种能特异刺激肝细胞增殖和肝脏再生的新细胞因子:人肝细胞生成素(HPO),率先研制出重组人HPO首次揭示了存在于原代肝细胞或肝癌细胞膜上的HPO高亲和力特异性受体及HPO两条信号转导通路。(2)开展规模化的人胎肝cDNA克隆与测序,建立了大规模、系统的基因表达谱,发现与肝脏发育、分化、癌变以及造血系统发育等相关的基因群。(3)提出生长因子的“发育相关进化”、细胞活性因子与受体的“协同进化”等规律性认识,并进行了实验验证。
秦钧博士,1987年在清华大学化学系获得学士学位,1996年在美国洛克菲勒大学获博士学位。曾经担任美国贝勒医学院生物化学与分子生物学系教授、现任北京蛋白质组研究中心主任、蛋白质组学国家重点实验室副主任,国家“千人计划”人选。
沈琳博士:北京大学肿瘤医院副院长,消化肿瘤内科主任,北京市肿瘤防治研究所副所长,是我国胃肠道肿瘤多学科综合诊治(MDT)的发起人、倡导者和推广者,在国内消化系统肿瘤领域享有盛誉。
景杰生物通过整合以组学为导向(包括基因蛋白质组学和组蛋白密码组学)的生物标志物发现、以生物标志物为导向的药物研发、以高质量抗体为基础的诊断试剂盒开发这三个环节,逐步构建起“疾病精准分层”、“精准药物研发”、“疾病精准诊断” 三位一体的精准医疗产业化发展的运作链条,从而为精准医疗产业化开创出一片广阔前景, 并开辟出一条可行路径。
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