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老年痴呆相关的蛋白ApoE可解除肿瘤对杀伤性T细胞的免疫抑制

癌图腾 2018-12-05 15:51:17



2018年2月8日/医麦客 eMedClub/--APoE(载脂蛋白E)是人体内富有多态性的载脂蛋白,其功能是重新分配脑细胞内的脂类物质继而保持胆固醇平衡。先前的研究表明,ApoE与阿尔茨海默病(AD,老年痴呆症)的发病有着密切的关系,其中ApoE的E4等位基因是高危因素,携带有两个E4等位基因的人具有高达十倍的患病风险。

 

阿尔茨海默病患者(图片来源 berniesiegelmd.com)

 

此外,还有更多的研究表明ApoE与高脂血症、高血压、冠心病、糖尿病、动脉粥样硬化、眼科疾病以及肝病、人类长寿等疾病密切相关。

 


基于此,全球制药巨头葛兰素史克还开发了一种促进ApoE基因的表达,抑制动脉粥样硬化的发展的药物,名为GW3965(LXR抑制剂)。

 

可见这个APoE一点都不容小觑!但更令人惊讶的是:APoE竟然还和大热的“肿瘤免疫疗法”有着密不可分的关系!


以PD-1/L1为代表的免疫检查点抑制剂(图片来源prosci-inc.com)

 

众所周知,近年来,抗癌领域最火爆的概念莫过于免疫疗法了。其中数百个以PD-1/L1为代表的免疫检查点抑制剂以及以CAR-T为代表的细胞药物的临床项目正在全球如火如荼地开展,针对的适应症更是包括十几种恶性肿瘤,可以说,这种利用患者自身免疫系统来杀死癌细胞的疗法正在以一种颠覆传统抗癌的姿态存在于医学领域。

 

但客观上来说,目前的免疫疗法并没有完全成熟,免疫系统的复杂性是难以想象的,以至于到现在,科学家们都没有完全解释清楚肿瘤免疫学的机制。这也就导致了只有部分患者能够从中获益。


促进ApoE表达能够降低免疫抑制细胞MDSC的水平,进而影响T细胞抗肿瘤活性(图片来源 Cell)

 

令人高兴的是,近期,来自洛克菲勒大学的肿瘤学家Masoud F. Tavazoie、Sohail F. Tavazoie等人领导的研究团队,却表明上述提及到的与心血管疾病和阿尔茨海默病有关的载脂蛋白E(ApoE)竟然可以解除肿瘤对杀伤性T细胞的免疫抑制。相关研究结果发表在重磅学术期刊《Cell》上。


Sohail Tavazoie(图片来源youtube)

 

而在此之前,Sohail Tavazoie团队就一直致力于抗癌药物的开发,他们发现了ApoE蛋白不仅可以作用于癌细胞,降低癌细胞的转移能力,还能够作用于血管内皮细胞,阻止新血管的生成。

 

因此,该团队对“ApoE的抗癌能力”产生了极大的兴趣。



2014年,Sohail Tavazoie团队曾在《Cell》上发文,表明促进ApoE基因的表达的药物-GW3965,能够抑制肿瘤的生长和转移,并且在与CTLA-4抗体等免疫疗法联合用药时,还可以显著增强免疫疗法的抗癌效果。基于此,Masoud等人创办的Rgenix公司从葛兰素史克那里获得了GW3965药物的开发授权,并将其命名为RGX-104(GW3965)。

 

GW3965与CTLA-4抗体联合治疗(图片来源 Cell)

 

而该团队最新发表在《Cell》上的这篇论文,也正是为了揭开RGX-104(GW3965)的抗癌机制,由于能够显著增强免疫疗法的抗癌能力,所以研究人员猜测,该药物或许具备激活免疫系统的强大潜力。


经过RGX-104治疗后,小鼠体内骨髓来源的抑制性细胞(绿色)显著减少(图片来源 Cell)

 

研究结果果然不出所料:除了以上所提及的抑制肿瘤生长和转移,RGX-104还可以通过促进ApoE的产生,降低体内肿瘤微环境中的骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs,免疫抑制细胞)的水平来影响免疫反应,解除肿瘤对杀伤性T细胞的免疫抑制,激活抗肿瘤活性。


RGX-104能够有效治疗多种恶性实体瘤(图片来源 Cell)

 

在该项研究中,科学家对不同癌症类型的小鼠模型进行了RGX-104药物治疗,结果发现,RGX-104能够有效对抗包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、黑色素瘤以及胶质母细胞瘤等多种恶性实体瘤。

 

RGX-104联合PD-1抗体Opdivo(图片来源 clinicaltrials.gov)

 

另外,更重要的是,RGX-104联合PD-1抗体Opdivo(Nivolumab,NCT02922764)治疗恶性肿瘤患者的I期临床试验的初步结果显示:共包含6名患者。结果显示,接受RGX-104治疗的患者体内MDSCs数量减少,同时,免疫响应增加了。

 

综上,我们可以看出,骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs)在免疫治疗中是处在一个举足轻重的位置:抑制T细胞活性、促进疾病的发生和进展、分化成肿瘤相关巨噬细胞和炎性树突细胞,已经注定其必定是抗癌突破点。

 

但尽管MDSC已经发现很多年了,但关于如何清除这些细胞,解除机体的免疫抑制状态的进展并不多,没有相关的药物获批上市。基于此项有希望的研究结果,该团队计划最终为该临床试验招募120名癌症患者,在此,我们期待了更进一步的临床研究结果。

 

参考出处:

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.026

https://www.rockefeller.edu/news/21158-new-immunotherapy-approach-boosts-bodys-ability-destroy-cancer-cells/

http://www.cell.com/action/showImagesData?pii=S0092-8674%2814%2900090-7

https://clinicaltrials.gov/

http://rgenix.com/

(来源:医麦客 2018-02-08 


 

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