Cell:科学家揭示诱发2型糖尿病的分子机制 毒性蛋白质在作怪!

全球几乎有5亿人都患有2型糖尿病，然而尽管这种疾病的影响很大，然而研究人员并不清楚该病的具体发病原因，当前科学界认为有两个关键的致病过程，即胰岛素耐受性和β细胞的破坏，前者是细胞产生了多种方法来关闭胰岛素信号，而后者则是胰腺中产生胰岛素的β细胞被破坏了；目前研究人员并不清楚上述两种过程所涉及的分子机制。

图片来源：Can Kayatekin/Whitehead Institute

近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自怀特黑德研究所的研究人员通过研究发现了一种异常的蛋白质沉积物或许会在β细胞中积累扰乱其正常功能，这些蛋白质类似于诸如阿尔兹海默病等神经变性疾病中出现的蛋白质；文章中，研究人员阐明了名为Ste24关键蛋白的功能，该蛋白能够帮助疏通细胞器，促进蛋白质在不同细胞器间穿梭，研究人员认为，这种疏通作用或许能够有效降低或抑制损伤β细胞的蛋白质在细胞中进行积累。

研究者Can Kayatekin表示，我们开发出了一种新型平台来识别潜在的遗传性和药物靶点，这或能帮助有效中和患者机体中积累的毒性蛋白，利用该平台进行的初期研究中，我们发现了Ste24靶点，这或将为我们理解2型糖尿病的蛋白质毒性机制提供新的思路和希望。除了能够产生降血糖的胰岛素外，β细胞还能产生名为IAPP的特殊蛋白质（human islet amyloid polypeptide，人体胰岛类淀粉多胜肽），随着这两种蛋白质在细胞内成熟，其就会捆绑在一起并在相同的小泡中释放，然而Iapp处于淀粉蛋白形态，其更易于形成较大的聚集块，从而更容易在细胞内外堆积。

随着机体对胰岛素需求的增加，机体就需要获得较多的IAPP，一旦机体制造过多的IAPP，这些蛋白质就更易于积累，因此，当机体制造过多IAPP时，其就会开始毒害β细胞。为了深入研究IAPP产生和聚集的分子机制，研究者Kayatekin通过研究开发出了一种携带6个串联拷贝Iapp的酵母模型，在大多数神经变性和蛋白质聚集疾病中，研究人员都更倾向于研究较小的低聚体，其更容易在细胞中分散并引发细胞毒性。

在Iapp毒性模型的帮助下，研究人员利用遗传性技术鉴别出了能够增强或改善Iapp聚集效应的特殊酵母蛋白，随后研究者发现了名为Ste24的蛋白质，而且值得注意的是，Ste24在进化上具有高度保守性，以至于人类机体的ZMPSTE24蛋白质版本能够替代酵母，随后研究者们开始阐明人类体内蛋白质的天然变异如何影响其疏通空能，通过对ZMPSTE24的不同突变体进行研究，研究者发现了功能受到损伤的蛋白质版本，早期研究结果表明，相比其它疾病而言，某些缺失功能的突变体更容易在2型糖尿病中出现，这或许就提示了诱发2型糖尿病的原因。

最后研究者表示，后期还需要更为深入的研究来阐明Ste24、Iapp毒性及2型糖尿病发病之间的关联，研究人员还希望，创新性的酵母模型能够作为一种强大的工具来阐明诱发2型糖尿病的具体分子机制和原因。

原始出处：

Can Kayatekin, Audra Amasino, Giorgio Gaglia, et.al. Translocon Declogger Ste24 Protects against Iapp Oligomer-Induced Proteotoxicity. Cell （2018） DOI: 10.1016/j.cell.2018.02.026

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