中国科学家成功解析胰高血糖素受体结构

B类G蛋白偶联受体（GPCRs）在机体激素稳态中发挥着重要作用，同时其也是多种类型疾病的重要治疗靶点，比如2型糖尿病等代谢性疾病，这些受体包括胞外结构域（ECD）和跨膜结构域（TMD），这两个区域都需要与其同源多肽配体相互作用来调节下游信号转导，由于目前研究人员很难制备出高质量的蛋白质，因此对于科学家们而言，确定B类GPCRs的全长结构目前仍然是一大挑战，同时这也限制了研究人员对受体作用分子机制的理解。

【GCGR连同胰高血糖素类似物及部分激动剂NNC1702的晶体结构】
图片来源：Dr. WU Beili

通过内源性配体胰高血糖素激活人类胰高血糖素受体（GCGR）就能够诱发机体在禁食期间从肝脏中释放葡萄糖，这或许就能作为2型糖尿病的潜在治疗靶点；去年来自中国科学院上海药物研究所的研究人员通过研究确定了结合到负变构调制器NNC0640及抑制性抗体mAb1上的GCGR的全长晶体结构，从而首次在高分辨率条件下揭示了B类G蛋白偶联受体的全长清晰图像。

近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自上海药物研究所的研究人员通过研究确定了GCGR连同胰高血糖素类似物及部分激动剂NNC1702的晶体结构，该晶体结构首次展示了B类G蛋白偶联受体在高分辨率下结合其肽类配体的分子细节，同时研究者还意外地发现了控制受体激活的结构复杂特性，从而也扩展了对B类G蛋白偶联受体信号转导过程的理解。

本文研究也为研究人员理解GCGR的激活机制提供了一定线索，最让研究人员激活的发现就是，相比此前确定的非肽类结合结构而言，在肽类结合的GCGR结构中，连接受体ECD和TMD的连接体区域（stalk区域）及首个胞外回路能够在二级结构中发生显著的构象变化，这或许就是受体的ECD和TMD之间相对方位的明显改变，以此来调节肽类的结合以及开启受体的激活。

此外，stalk结构或许还能通过促进受体TMD的构象运动来调节受体的活性，研究者ZHAO Qiang教授表示，这项研究中我们观察到了stalk区域如何在调节受体功能上扮演着关键角色，尽管其仅含有12个氨基酸序列，这是在此前GPCR结构研究中并未发现的，这或许有望帮助我们促进对B类G蛋白偶联受体信号机制的理解。

基于GCGR-NNC1702复合物的结构，研究人员就能利用多种技术来进行一系列功能性研究，比如竞争配体结合、细胞信号转导、分子动态模拟及双电子共振光谱技术等，相关研究结果也能再次确定GCGR的结构，同时也能证实在不同功能状态下受体的构象变化发生机制。最后研究者表示，新型GCGR的结构或能为我们提供最为准确的模板来帮助开发靶向作用GCGR的药物，从而就为开发有效治疗2型糖尿病的新型药物或疗法提供新的思路和希望。

文章来源

Haonan Zhang, Anna Qiao, Linlin Yang, et al. Structure of the glucagon receptor in complex with a glucagon analogue.Nature, January 2018,doi:10.1038/nature25153

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