上海生科院发现泛素连接酶SMURF2通过调节成骨细胞中维生素D受体相关信号途径影响骨骼系统的稳态维持

2023-05-10 14:56:27

　　近期，中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所邹卫国研究组的论文，以SMURF2 regulates bone homeostasis by disrupting SMAD3 interaction with vitamin D receptor in osteoblasts为题，在线发表在《自然通讯》上。此研究发现泛素连接酶SMURF2通过调节成骨细胞中维生素D受体相关信号途径影响骨骼系统的稳态维持，是骨科相关疾病基础研究新的重要发现。

　　骨骼系统退行性疾病发病率非常高。骨的生长发育和新陈代谢涉及两类细胞，一是成骨细胞（Osteoblast），负责形成新的骨组织；二是破骨细胞（Osteoclast），负责吸收旧的骨组织。成骨细胞与破骨细胞之间通过复杂的相互影响，使机体形成新的骨组织与吸收旧的骨组织处于动态平衡状态，实现骨骼系统的稳态维持。稳态平衡的打破，导致骨骼系统疾病，如骨质疏松症。全世界约有两亿人患有骨质疏松症，发病率高于已引起人们广泛注意和研究的疾病，如癌症、心血管疾病等。骨质疏松症病人骨折的危险性大为增加，轻微运动甚至走路都可能导致骨质疏松症病人骨折，特别是髋部骨折和椎骨骨折。临床研究表明，四分之一的髋部骨折病人在骨折后一年时间内死亡。尽管已有焦磷酸盐等药物在临床上广泛使用，但只能特异性抑制破骨细胞介导的骨吸收功能，而不能改善骨形成能力，不能很好地进行骨的重建，对于骨质疏松症仍缺乏更有效的治疗手段。进一步加强骨科基础研究，研究骨骼系统的稳态平衡，将有利于临床上治疗骨质疏松症。

　　SMURF2属于NEDD4泛素连接酶蛋白家族。这个家族分子结构上非常相似，都有C端的HECT domain，N端的C2 domain，以及中间部分2-4个WW domain。SMURF2蛋白的高度同源蛋白SMURF1具有相似的分子结构。2005年，Cell文章报道，Smurf1基因敲除小鼠成骨细胞的骨形成功能增强，骨密度升高。在邹卫国研究员的指导下，博士研究生许展等发现，对于成骨细胞，SMURF2具有与SMURF1相似的功能。但小鼠表型检测发现Smurf2基因敲除小鼠长骨骨密度降低 (图A、B)，与Smurf1基因敲除小鼠表型相反。Smurf2基因敲除小鼠破骨细胞功能增强，小鼠骨吸收增强，骨密度降低，产生类似骨质疏松症的症状。Smurf2基因敲除小鼠中，对破骨细胞的分化与功能起重要作用的RANKL的表达增加。进一步分子机制研究表明，SMURF2调节SMAD3的泛素化，从而影响SMAD3与维生素D受体的相互作用，影响成骨细胞中RANKL表达，进而影响破骨细胞的分化与功能，调节骨骼系统的平衡（图C）。为了进一步验证SMURF2在成骨细胞中的功能，研究人员构建成骨细胞条件性Smurf2基因敲除小鼠（prx1-Cre，Smurf2 fl/fl），相关检测表明Smurf2条件基因敲除小鼠产生与全身性敲除小鼠相似的表型，RANKL表达增加，破骨细胞分化增强，骨密度下降。

　　此研究围绕骨骼系统稳态维持的分子机制展开，表明泛素连接酶SMURF2是成骨细胞中影响骨骼系统稳态维持的关键因子，提示通过调节成骨细胞中SMURF2的活性，调节SMAD3与维生素D受体的相互作用，可以调节骨的重建与骨密度。SMURF2是TGFβ信号途径的关键调节因子。研究表明，SMURF2能够通过调节SMAD3的泛素化，进而调节维生素D受体的信号途径，是TGFβ信号途径与维生素D信号途径发生串话的调节因子。

　　研究得到了美国康奈尔医学院医学系Laurie H. Glimcher实验室、哈佛大学牙科学院Roland Baron实验室的协助，加拿大多伦多大学研究员Jeffrey L. Wrana提供Smurf2-/-小鼠。研究工作得到了来自国家自然科学基金委、科技部，。