球细胞脑白质营养不良(Krabbe氏症)及相关基因检测

疾病简介

Krabbe氏症是一种影响神经系统的退化性疾病，患者因为半乳糖脑甘酯脢[galactocerebrosidase (GALC)，又称半乳糖基神经醯胺脢(galactosylceramidase)] 酵素活性缺乏，使得包覆在神经细胞外，用以确保神经衝动时神经讯号能快速传递之髓鞘的生长与维持受到损害。这类因神经髓鞘脱失 (demyelination) 而导致的疾病属于脑白质营养不良(leukodystrophy)的一种，又由于Krabbe氏症患者会出现球细胞(globoid cell) 的现象，因此Krabbe氏症又称为球细胞脑白质营养不良(Globoid Cell Leukodystrophy)。

85~90%的Krabbe氏症患者为婴儿型，婴儿型Krabbe氏症又称为「婴儿遗传性脑白质萎缩」。患孩在出生后的头几个月通常表现正常，但在满周岁前就会出现症状，一般在两岁前死亡。典型的初始症状或特征包括焦躁不安、肌肉无力、喂食困难、非感染性发烧、姿态僵直及身心发展迟缓等，心理动作能力的退化会伴随不自主动作的发生。患者六个月大前就可能出现极度焦躁不安、痉挛及发展迟缓等症状；随著疾病的进展，患孩的肌肉持续无力，进而影响其动作、咀嚼、吞嚥及呼吸能力；此外，患孩可能丧失视力，此症也会引发癫痫。

10~15%的Krabbe氏症患者属于晚发型，在婴幼儿、儿童、青少年时期或成年后皆可能发病，但疾病进程较缓慢。晚发型Krabbe氏症的初始症状一般为无力、视力出现问题、不良于行及智力减退，患者在特征或症状上的差异很大，即使是同一个家族中的患者，症状及严重程度也可能有很大的不同。

疾病发生率

在美国，大约每十万名新生儿就会有一名罹患Krabbe氏症 (1/100,000)，突变带因率约为1/150。以色列某些聚落的发生率可能更高 (6/1,000)。

致病机转

Krabbe氏症是位在第14对染色体长臂上的GALC基因发生突变所导致的疾病。GALC基因的功能在于製造半乳糖脑甘酯脢 (GALC)，此酵素在体内的角色是透过水解作用来分解半乳糖脂类脂肪(galactolipids)。细胞内的半乳糖脑甘酯脢主要存在于溶小体中，用以水解特定的半乳糖脂类脂肪，包括半乳糖脑甘酯 [galactocerebroside，又称半乳糖基神经醯胺(galactosylceramide)] 及鞘氨醇半乳糖甘 (psychosine)。半乳糖脑甘酯是组成髓鞘的重要成分，髓鞘形成的过程中，会同时产生鞘氨醇半乳糖甘，此代谢毒物可再被半乳糖脑甘酯脢分解，因此在一般的情况下，细胞中鞘氨醇半乳糖甘的含量很低。GALC基因发生突变将严重降低GALC的酵素活性，使得无法被分解的半乳糖脑甘酯及鞘氨醇半乳糖甘等半乳糖脂类堆积在製造髓鞘的神经细胞中。目前的研究认为，鞘氨醇半乳糖甘的毒性会破坏製造髓鞘的细胞，造成包覆在神经细胞上的髓鞘逐渐脱失，失去髓鞘的神经细胞将无法正常执行功能，而引发Krabbe氏症的神经学特征与症状。

目前已发现超过70种GALC基因突变，其中G270D突变导致GALC酵素中的胺基酸发生改变，天门冬胺酸 (asparatic acid) 取代了甘胺酸 (glycine)，此突变对酵素活性的影响较小，当半乳糖脑甘酯脢还保有部分活性，发病的时间就可能较晚。晚发型患者的GALC基因通常至少有一个突变为G270D。

遗传模式

Krabbe氏症属于常染色体隐性遗传模式，第14对染色体需同时带有两个突变才会发病。如果患者的父母为没有任何症状的带因者，各带一个突变基因，下一代不分男女有25%的机会遗传到2个突变基因而发病；50%的机率和父母一样，仅为带有1个突变基因的带因者；也仍有25%的机率不会遗传到引发Krabbe氏症的突变基因；亦即患者健康的手足有2/3的机率为带因者。

临床特征与症状

婴儿型Krabbe氏症

婴儿型Krabbe氏症患孩的平均寿命约为13个月大。病期间若受到感染或出现呼吸衰竭，患孩可能活不过8个月；但在照护完善的情况下，也可能活超过两岁。遗憾的是，目前对症状严重的患孩，仍然没有有效延长其寿命的方法。此症的症状和特征理论上侷限于神经系统方面，患者不会有脏器肥大的问题，，可能会有水脑 (hydrocephalus) 症状。婴儿型Krabbe氏症典型分为三期：

* 第一期：特征为焦躁不安、姿态僵硬、心理动作发展迟滞，及非因感染引起的体温上升，体温上升可能与下视丘受疾病影响有关。刚出生的头几个月，患孩的表现通常和一般婴幼儿差不多，但会渐渐变得对声音、触觉或视觉刺激高度敏感，且会开始不明原因哭闹，有许多患孩会一直保持紧紧握拳的姿势。轻微的心理动作发展迟缓或退化，伴随呕吐、喂食困难等问题，将造成患孩体重渐渐减轻，渐趋消瘦。某些患孩可能持续几个月只有周边神经病变症状，而没有其他的神经学症状；此阶段也可能出现癫痫，但婴儿点头性痉挛 (infantile spasms) 则鲜少发生。婴儿型Krabbe氏症在此阶段已可测得脑脊髓液中蛋白质浓度上升。

* 第二期：特征为动作及心智功能快速且严重地退化。在此阶段可观察到患孩双腿伸展∕交叉、手臂屈曲、头部后仰等高张力症状，肌腱过度反射，也有轻微的僵直或阵挛性癫痫；视神经萎缩及瞳孔对光反应功能不良也是此病程常见的症状。此阶段不一定可检查到周边神经病变症状，尤其在罹病初期中枢神经系统方面症状就已很严重的情况下。

* 第三期：婴儿型Krabbe氏症可在数週至数个月间进展到病在膏肓的末期，在此阶段患孩通常已丧失视力，显现去脑性 (decerebrate) 症状且无自主性动作，并对周遭环境没有反应。

晚发型Krabbe氏症

晚发型Krabbe氏症的初始症状一般为无力、视觉障碍及智力退化，每位患者在病程发展上差异很大。晚发型患者通常在一岁后才发病，于行走困难、视力障碍及发展迟滞等症状方面没有特定的表现，因此退化的速度通常难以预测，即使同一家族中具有相同突变点的患者，疾病症状和进程也可能不同。有些青春期或成年后才发病的患者会丧失手部灵巧度，四肢有灼热的皮肤感觉异常，肌肉无力；智力不一定会退化，若心智与动作功能持续退化者，将可能长期卧床。

检验与诊断

大部分Krabbe氏症患者白血球或皮肤纤维母细胞中的GALC酵素活性大概只有正常值的0~5%，带因者的酵素活性值则较不一定。目前已可针对GALC基因进行突变分析，如果患者的突变点已确认，具有罹病或带因风险的家人即可进行带因者检测。产前亦可利用GALC酵素活性检测或分子遗传检测来进行诊断。

临床症状

婴儿型Krabbe氏症患者可能出现部分或所有下列特征：

* 焦躁不安∕Irritability

* 肌肉张力过高 (肌肉过度紧绷)∕Muscle hypertonicity

* 渐进性神经功能退化∕Progressive neurologicdeterioration

* 周边神经病变∕Peripheral neuropathy

* 神经影像显示有脑白质病变∕Evidence of whitematter disease on neuroimaging

* 脑脊髓液蛋白质浓度升高∕Elevation ofcerebrospinal fluid (CSF) protein concentration

晚发型的患者则可能在6个月大后的任意时间点发病，通常会出现无力、视力障碍、智力减退等症状。

神经影像检查

透过神经影像可观察到渐进、散佈、对称性的脑萎缩。在疾病早期，电脑断层扫描检查 (CT) 结果可能正常，但之后脑部灰质与白质会慢慢出现散佈性的萎缩，可能于白质 (特别是顶枕区∕parieto-occipital region) 出现散佈性的低密度病灶影像，但这些表现并非Krabbe氏症所特有，也可能是其他脑白质失养症的症状。一般来说，在Krabbe氏症早期透过脑部磁振造影检查 (MRI) 侦测脑干和小脑部位神经髓鞘脱失的情况，效果比CT好；但仍有某些患孩的CT检查显示脑部有对称性高密度病灶影像，但MRI检查呈现伪阴性。

生化检查─GALC酵素活性检查

以全血分离白血球或以皮肤纤维母细胞进行GALC酵素活性检验，Krabbe氏症患者的GALC酵素活性非常低，通常只有正常值的0~5%。在某些情况下，例如新生儿筛检结果异常，或受检者具有非Krabbe氏症典型神经学症状，而GALC酵素活性在正常值的8~20%者，可能是GALC基因具有多型性变异，也可能是Krabbe氏症的带因者。由于Krabbe氏症带因者和一般人的GALC酵素活性可能差不多，因此较难透过生化检查诊断个案是否为带因者。

分子遗传检验

* GALC基因特定突变点位分析 (targeted mutationanalysis)

--婴儿型Krabbe氏症：以30-kb缺失突变较为常见。

--晚发型Krabbe氏症：以c.857G>A突变及30-kb缺失突变较为常见。

* GALC基因序列分析 (sequence analysis)：突变侦测率将近100%。

* GALC基因缺失∕重複分析 (deletion/duplicationanalysis)。

检验策略

1. 检测白血球或其他组织中的GALC酵素活性。

2. 进行神经学检查、脑电图检查 (EEG) 及脑部磁振造影检查 (MRI与MRS)。

3. 进行分子遗传检测来辅助预测可能出现的症状，并可进一步应用于带因者检测及产前诊断。一般建议先进行30-kb缺失突变或c.857G>A突变的特定突变点位分析，再考虑是否需进一步做基因序列分析或后续的基因缺失∕重複分析。

治疗与照护

Krabbe氏症的治疗方针包括「预防主要症状的发生」及「支持性治疗」。在症状发生前，或症状仍轻微时，进行造血干细胞移植 (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) 可维持或改善认知功能，但周边神经系统功能仍可能退化。婴儿型Krabbe氏症到了疾病后期，仅能以控制焦躁不安及痉挛等症状治疗，给予支持性照护。在晚发型Krabbe氏症的治疗上，由于每位个案临床症状表现的差异很大，难以评估治疗效果。

以产前相关检测或新生儿筛检，对有罹病风险的新生儿及早确认诊断，可在神经系统被破坏前进行治疗。治疗上需考虑开始治疗的时间点、预估未治疗情况下的病程发展，及长期的治疗效果。

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