【论坛】糖化血红蛋白在中国人群糖尿病诊断中的价值

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作者：吴莉 高鑫 

单位：上海，复旦大学附属中山医院内分泌科

本文刊于:中华全科医师杂志, 2016,15(09): 665-669

摘要  

随着糖化血红蛋白(HbA1c)在全球范围内标准化检测的建立，2010年美国糖尿病协会(ADA)提出将HbA1c≥6.5%纳入糖尿病诊断标准，标志着HbA1c在糖尿病诊断中的价值被广泛认可。然而，目前有关HbA1c水平的种族差异、在不同人群、不同年龄段的诊断切点及有效性等方面仍存在较多争议。近年来，国内学者对HbA1c在中国人群糖尿病中的诊断价值展开了一系列研究，报道的HbA1c诊断糖尿病的切点大多在6.1%～6.3%之间，普遍低于ADA推荐的标准。本文就根据已有的相关研究对HbA1c在中国人群糖尿病诊断和筛查中的价值进行阐述。

随着糖尿病患病率的逐年增加，早期诊断在糖尿病防治中具有重要意义，是早期干预和治疗的前提。糖尿病是一种慢性高血糖状态，其特异性慢性并发症的发生是长期高血糖的结果。一直以来，糖尿病的诊断是依据某一点的血糖值，不能很好地反映这一慢性状态，而糖化血红蛋白(HbA1c)可反映过去2～3个月的平均血糖水平，能够弥补血糖诊断的不足。众所周知，诊断糖尿病的血糖界值来源于血糖与糖尿病性视网膜病变(DR)的相关性研究^[1]，而有研究表明HbA1c水平与DR同样存在很强的相关性，甚至超过血糖^[2,3,4]，这进一步说明HbA1c作为糖尿病诊断指标的合理性。早期，由于HbA1c检测方法不统一而未被推荐用于糖尿病的诊断^[5]，随着标准化的HbA1c检测的建立，使这一问题得到解决。2009年，国际专家委员会(ICE)根据美国第三次国家健康与营养调查(NHANESⅢ)结果及多年来的研究数据，提出将HbA1c水平为6.5%作为切点来诊断糖尿病^[6]。随后，美国糖尿病协会(ADA)将HbA1c≥6.5%纳入糖尿病诊断标准，将HbA1c水平5.7%～6.4%界定为糖尿病高危人群^[7]，并获得WHO认可。

在我国，HbA1c目前主要用于糖尿病治疗的疗效监测及随访，较少用于糖尿病诊断。一方面由于国内HbA1c的标准化检测尚未普及，各地检测水平不一；另一方面，对HbA1c的认识还不够全面，其诊断效能及合适的诊断切点仍存在争议。近年来，为了明确HbA1c在中国人群中诊断糖尿病的效能及最佳切点，国内学者展开了一系列研究，现结合这些研究数据对HbA1c在中国人群中诊断、筛查糖尿病及糖尿病前期的价值进行阐述。

一、HbA1c在糖尿病诊断中的应用

一直以来，我国采用1999年WHO提出的糖尿病诊断标准，依据患者空腹血糖、OGTT或随机血糖(RPG)来诊断、筛查糖尿病。血糖检测需要整夜禁食，且OGTT过程繁琐、费时，结果重复性差，有研究显示，室温下存放1～4 h，血中葡萄糖浓度下降3～10 mg/dl^[8,9]；此外，易受短期生活习惯改变或急性应激的影响，在个体的日间变异性也较大。相比之下，HbA1c诊断优势明显。首先，HbA1c可反映一段时间的平均血糖水平，更能体现糖尿病的慢性高血糖状态，与糖尿病并发症的关联性强，能够更好地预测糖尿病相关并发症的风险^[4,10]；其次，HbA1c在体外稳定、个体日间变异性较血糖小，不易受急性血糖波动的影响^[11,12]；再者，采集方便，无采血时间限制，患者无需禁食，依从性好。虽然HbA1c在糖尿病诊断中具有众多优势，但有些情况下不宜采用HbA1c诊断糖尿病：①有血红蛋白异常、红细胞寿命改变以及严重肾功能损害等影响血红蛋白质量的疾病时；②短期内血糖快速升高的患者(如1型糖尿病)，易漏诊；③部分地区达不到标准化检测的条件从而影响结果的可靠性或难以负担HbA1c作为常规检查的费用时；④由于检测HbA1c耗时较长，对于急诊患者可能会延迟糖尿病的诊断，宜采用血糖检测快速诊断病情。因此，在临床实际应用中需要充分了解HbA1c的影响因素，掌握个体的具体情况，不盲目行HbA1c检测，才能提高其糖尿病诊断的准确性。

二、HbA1c与糖尿病的诊断、筛查

由于HbA1c水平具有种族差异性，HbA1c≥6.5%是否适用于中国人群糖尿病的诊断仍有争议，国内学者对该诊断标准的效能做了一系列的探索研究。2013年，唐松涛等^[13]对国内11篇较高质量的关于HbA1c诊断效能的研究进行Meta分析发现，HbA1c≥6.5%诊断糖尿病的合并敏感度为62%，合并特异度为96%，11项研究中灵敏度最低的为38%，最高的为76%，而特异度均较高。同年，吕雪梅等^[14]对藏族中青年人群中的研究发现，HbA1c≥6.5%的敏感度及特异度均>90%，极高的灵敏度与国内大部分研究结果不一致。其原因可能是藏族与汉族、低海拔人群与高原地区人群的HbA1c水平存在差异，亦有可能是该研究样本量较小所致。总体而言，HbA1c≥6.5%在中国成年人群中诊断糖尿病的准确率较高，但敏感度相对较低，存在一定的漏诊率。

虽然单用HbA1c诊断糖尿病的敏感性较低，^[15]的研究表明，HbA1c诊断糖尿病的稳定性及可重复性显著高于空腹血糖、餐后2 h血糖(2 hPG)，更适合作为诊断糖尿病的指标；HbA1c＋2 hPG组合优于空腹血糖＋HbA1c、空腹血糖＋2 hPG，可显著降低糖尿病漏诊率。在宁光教授团队开展的关于中国成人糖尿病患病及控制情况调查^[16]的研究中增加了HbA1c≥6.5%这一诊断标准，结果显示：单纯空腹血糖、2 hPG、HbA1c诊断糖尿病的患病率分别为4.5%、3.5%、4.6%。同样，Rosella等^[17]采用加拿大健康调查(Canadian Health Measures Survey，CHMS)数据，分别根据空腹血糖和HbA1c评估糖尿病前期、未确诊和总体的糖尿病患病率，结果发现，使用空腹血糖标准和HbA1c标准诊断的未确诊糖尿病患病率分别为1.13%、3.09%。上述均表明，单用HbA1c诊断糖尿病的敏感性不低于单用血糖，增加HbA1c诊断标准可降低糖尿病的漏诊率。

关于HbA1c在特殊人群中糖尿病诊断价值的研究较少见，肖海英等^[18]对北京某社区1 674名60岁以上老年人群进行横断面研究发现，HbA1c≥6.5%时诊断糖尿病的特异性97.8%，而敏感性仅为39.1%，与唐松涛等^[13]研究结果一致。HbA1c在儿童及妊娠糖尿病中的诊断应用尚缺乏足够的研究证据支持，目前不推荐用于这些人群糖尿病的诊断、筛查。

三、HbA1c与糖尿病前期的诊断、筛查

糖尿病前期是介于正常人和糖尿病之间的中间状态，处于该期的患者有可能进展为糖尿病也有可能恢复正常，传统的定义将糖尿病前期分为空腹血糖受损(IFG)和糖耐量异常(IGT)，二者往往不一致，不能体现糖尿病发展过程的连续性。2009年ICE在《关于HbA1c检测在糖尿病诊断中的作用的报告》^[6]中指出，基于HbA1c水平的糖尿病风险是一个连续的过程，采用HbA1c水平界定糖尿病高危人群更为合适。2010年ADA根据多年来的研究数据将诊断糖尿病前期的HbA1c范围定为5.7%～6.4%，并强调HbA1c<5.7%时仍具有糖尿病风险，这取决于HbA1c的水平及是否有其他危险因素。然而，目前对于HbA1c诊断、筛查糖尿病前期的效能仍不明确。已有的研究表明，使用HbA1c诊断糖尿病前期的效能低于诊断糖尿病，存在较大程度的漏诊率，需结合血糖来提高诊断率^[19,20]。

四、HbA1c诊断切点的选择

2009年，Colagiuri等^[21]纳入来自5个国家的9项研究，对28 010例受试者的HbA1c和DR患病率进行研究发现，当HbA1c在6.0%～7.0%时DR患病率显著增加。据此，ICE在权衡特异性和敏感性之后，将HbA1c水平6.5%定为糖尿病最佳诊断切点。但由于HbA1c水平受年龄和种族的影响^[22,23,24]，有关HbA1c水平的种族差异，在不同人群、不同年龄段的诊断切点及有效性等方面仍存在较多争议，始终是近几年国内外的研究热点之一。国内研究报道的HbA1c诊断糖尿病的最佳切点大多在6.1%～6.3%之间^{[14,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34]}(表1)。其中，Bao等^[26]报道的上海地区人群的HbA1c诊断切点为6.3%，周翔海和纪立农^[27]、胡耀敏等^[25]和Liang等^[30]报道的HbA1c诊断切点分别为6.1%、6.2%和6.3%，姚全良等^[33]对170例可疑糖尿病的老年患者[平均年龄(66±4)岁]进行研究获得HbA1c诊断糖尿病的切点为6.35%，均提示适合中国人群的HbA1c诊断切点可能低于美国ADA标准。

表1 国内研究中报道的HbA1c诊断糖尿病的最佳切点

1999年，Nuttall^[35]在研究中发现HbA1c随年龄增长温和增加，年龄每增加10岁则HbA1c升高0.11%～0.15%；从我国宁光教授团队的流行病学调查报告中亦可以看出随着年龄增加，HbA1c平均水平逐渐升高^[16]；提示HbA1c在不同年龄段人群中适宜的诊断切点可能不同。2015年，符春苗等^[36]对年龄≥60和<60岁两组人群进行分析，得出诊断糖尿病的HbA1c最佳切点分别为6.3%和6.0%。同年，Yang等^[37]在研究中将年龄分层为18～39、40～49、50～59、60～69及≥70岁，得到HbA1c的诊断切点分别为：6.1%、6.3%、6.4%、6.5%和6.4%，进一步证实了不同年龄阶段的HbA1c诊断切点不同。

五、HbA1c标准化检测的进程

HbA1c的检测方法多样，大致可分为两类，一类是基于HbA1c与非HbA1c所带电荷不同，包括高效液相色谱法(HPLC)、离子交换色谱法、电泳法；另一类是基于HbA1c与非HbA1c结构不同，包括亲和层析法、免疫法。由于各实验室所用检测方法不同，其检测结果不仅差异较大且没有很好的可比性。为此，美国、日本和瑞典等国家分别建立了HbA1c检测的国家标准化计划，其中影响最大的是美国国家糖化血红蛋白标准化计划(National Glycohemoglobin Standardization Program, NGSP)。NGSP以著名的糖尿病控制与并发症试验(DCCT)/英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)研究所采用的HPLC为指定的比对方法，要求HbA1c试剂生产厂家与NGSP参考实验室配合，只有获得认证的产品才能销售，并建议临床实验室参加HbA1c室间质评计划。NGSP的建立，大大降低了美国临床实验室间HbA1c检测结果的差异，对全世界HbA1c测定质量的提高提供了很好的示范。此后，国际临床化学联合会(International Federation of Clinical Chemistry，IFCC)设立了全球化的HbA1c标准化工作组，并成功建立了HPLC-质谱(MS)法或HPLC-毛细管电泳(CE)法作为检测HbA1c的参考方法，该方法特异性更高，能更好地反映血中HbA1c的真实水平，并可通过公式[NGSP＝(0.915×IFCC)＋2.15]进行转换。2007年和2010年的HbA1c检测全球标准化共识^[38,39]均指出，HbA1c检测必须在世界范围内标准化，包括参照系统和数值报告；IFCC的参考系统是唯一能够满足标准化要求的方法，HbA1c结果以IFCC单位(mmol/mol)和IFCC-NGSP主方程衍生的NGSP单位(%)同时报告。

目前我国HbA1c检测的标准化尚处于起步阶段，中国卫生部临床检验中心、上海临床检验中心、北京临床检验中心和国家计量院先后成功建立了IFCC参考方法。2011年，由复旦大学附属中山医院检验科联合其他单位共同开展了上海HbA1c一致性计划(SHGHP)，这些单位均通过NGSP认证，此后一百余家医院及实验室加入该计划，有效降低了实验室间HbA1c检测结果的差异^[40]，为我国标准化计划的开展奠定基础。与此同时，刘蔚和纪立农^[41]教授开展的"全国HbA1c检测仪器现况调查"显示，目前各医院最常用的HbA1c检测仪器是美国Bio-Rad公司生产的D-10 HbA1c检测仪，最常用的HbA1c检测方法是离子交换HPLC；参研单位中有超过1/5的实验室使用未经NGSP认证的仪器。这表明，我国目前HbA1c检测仍较为混乱，实行全国范围内的标准化计划任重而道远。基层医院由于经费有限，可进行多家单位集中检测HbA1c，检测的方法应溯源到IFCC推荐的参考方法，检测仪器应得到NGSP的认证。

综上，血糖和HbA1c在糖尿病诊断中各有优缺点及适用人群，需根据患者具体情况合理选择诊断方法。适合中国人群的HbA1c诊断切点可能低于ADA推荐的标准。值得注意的是，基于群体研究中血糖和HbA1c的糖尿病诊断切点是分别根据血糖或HbA1c与视网膜病变的相关性而独立获得，不宜采用HbA1c和血糖检测相互检验，而目前国内外相关的研究大多是以血糖诊断为标准来判断HbA1c的诊断效能及其最佳诊断切点，可能不妥。因此，建立大规模前瞻性队列的糖尿病慢性并发症与HbA1c相关性研究来获得适合国人的诊断切点，是我国实现精准诊断糖尿病的必由之路。

参考文献（略）