返老还童之道,年轻人的血液是回春良药?

2023-05-10 14:56:27

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正文

从古至今,血液一直被认为具有某种神奇的魔力,关于血液能让人青春永驻、长生不老的说法一直留传。如今在硅谷,这一说法又有了新的拥趸。


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血液迷恋

在历史的大部分时间里,人们试图停止衰老以达到永生,或者至少活上几百年。如今,医疗进步大幅提高了人类的寿命,全球老龄化趋势难以逆转。到2050年,世界上60岁以上的人口数量将达20亿,几乎是今天的两倍。

统计数字背后是一个严峻的事实,人类活得更长,但未必活得更好。慢性疾病伴随衰老而来,癌症、呼吸系统疾病、心脏病、糖尿病、关节炎、骨质疏松症、老年痴呆症??研究人员倾向于对这些疾病各个击破,毕竟病因有所不同,比如癌症是由基因突变引起的,心脏病是由血管堵塞引起的,脑细胞受损则会导致老年痴呆。不同疾病致病的生物过程千差万别,每个人都需要个体化的治疗。然而,一些研究者则支持另一种观点:老年病的最大原因在于老人本身,为什么不寻找治疗衰老的方法呢?

这个想法已经开始流行,尽管还远未成为主流。2013年,谷歌成立了生物科技公司Calico,投入数亿美元用于抗衰老研究。2014年,美国著名的遗传学家克雷格·文特尔(Craig Venter)成立了人类长寿有限公司(Human Longevity),寻找能够长寿的基因。与此同时,科学家已经要求美国食品和药品监督管理局(FDA)批准一些药物进行实验,比如治疗糖尿病的二甲双胍,以期发现抗衰老效应。

在这个领域,有一家争议很大的美国初创公司叫Ambrosia(意为“不朽”),去年该公司开展了一项试验,计划招募600名实验者,给其输入来自年轻人的2升血浆用以抗衰老。该公司对参与的实验者唯一要求是超过35岁,并收费8000美元。一般而言,人体临床试验都是免费的。

他们的首批客户是生物科技公司的首席执行官,之后客户范围扩大,年龄从30岁到90岁不等,以60多岁的男士为主。客户来自世界各地,包括俄罗斯和澳大利亚。大约10%?15%的客户热衷于做“生物黑客”,他们还采取了其他治疗手段,比如食疗等。8000美元费用用于覆盖诸如来自血库的血浆、实验室测试、伦理审查、保险、管理费等各种支出。受试者在输血前及输血后一个月接受全面的血检,检测的生物指标超过100项,以判断他们的情况有无好转。

Ambrosia的创始人杰西·卡马辛(JesseKarmazin)今年32岁,从大学期间就开始痴迷于抗衰老研究。在斯坦福医学院学习期间,卡马辛奔波于各大实验室,专注于干细胞和抗衰老领域,最后瞄准了“换血葆青春”的神话。

《本杰明·巴顿奇事》剧照

1615年,德国医生安德烈亚斯·利巴菲乌斯(AndreasLibavius)首先提出对血液潜力的迷恋。他当时考虑将老人的动脉与年轻人的动脉相连,但是之后有无实验无从记载。1660年,伦敦皇家学会见证了最早的输血实验,当时的目标是延长生命,希望通过换血来实现这一目标。

由于不了解血型以及凝血因子,早期的输血实验是致命的,不久就被禁止了,输血研究在之后一个世纪中止步不前。当医学进步允许它回归时,输血的重心转移到医治病人,而非帮助老年人恢复青春。现代科学让输血成为一项安全的治疗方法,但血液依然是一种神秘的液体:人体血液沿着循环系统的动脉、静脉和毛细血管穿行96000公里,运送超过700种蛋白质和其他物质在我们体内穿行,这些物质中许多是已知的,但是它们究竟有什么功效我们依然知之甚少。

1864年,法国生物学家保罗·博特(PaulBert)首次报道了一种不同寻常的外科手术。他将两只不同年龄的老鼠侧身切开,将它们被切开的皮缝在一起。当伤口愈合时,两只老鼠的毛细血管会互相渗透,构建血液循环系统,实现“异种同生”模式。

1956年2月,纽约康奈尔大学的克里夫·麦克雷(Clive McCay)发表了一篇文章,他将同一家族同一血型、90天和300天大的老鼠的血管吻合连接在一起,让两只老鼠共用血液循环系统。结果发现,年老老鼠的关节软骨很快变得年轻了许多,似乎逆转了衰老。麦克雷在文章中还写道:“如果两个老鼠没有互相适应,一个可能会咬对方的头直到它被摧毁。”



2005年,斯坦福大学医学院神经学教授托马斯·兰多(Thomas Rando)重新研究了这项技术。他把年老老鼠的肝脏和肌肉破坏,然后把它连到一只未受伤的老鼠上。那些和年轻老鼠相连的年老老鼠恢复得很好,和年老老鼠相连的年老老鼠恢复得并不好。不幸的是,年轻老鼠提前出现了衰老症状,肌肉修复能力出现了与年龄不符的减退。类似的结果出现在有心脏问题的年老老鼠上,这种“返老还童”的成果发表于著名的学术期刊《自然》杂志,惊动了医学界。

2014年,斯坦福大学的科学家托尼·魏斯·科瑞(TonyWyss Coray)给中年老鼠注射了年轻老鼠的血浆,三周后和对照组老鼠相比,年老老鼠的大脑出现了解剖学上的改进和认知上的提升。之后,其他系统的测试也得到了同样的结果。令人惊讶的是,这些血浆甚至不需要来自同一个物种,如果给老鼠注射来自年轻人类的血浆,它们也变得一样快。

魏斯·科瑞回忆,他第一次在电脑上看到老鼠的大脑切片时感到非常惊讶。输入年轻老鼠血液的年老老鼠,大脑的海马中经历了一次脑细胞发的爆发,新生神经元的数量是同类神经元的3?4倍。而年老老鼠的血液对年轻老鼠的大脑产生了相反影响,阻断了它们大脑内新神经元的产生。

因为研究前沿而卓越,魏斯·科瑞经常被邀请出席各种会议和世界顶尖大学的讲座,每次谈话人们都会对“吸血鬼”发表评论或者开玩笑。人们还会问他一个尴尬的问题:“你在吸食年轻人的血液吗?”科瑞看起不像50多岁的人,比实际年龄年轻得多。对于这个问题,他表示否认。


美剧《吸血鬼日记》剧照

研究戏剧性地向前推进,但是仅仅停留在老鼠上。2014年10月,魏斯·科瑞成立了Alkahest(万能溶液)公司,并启动一项临床试验:给18名患有阿尔兹海默病的患者输入健康、年轻的血浆。他们通过评估患者认知等典型症状的恢复情况,判断该试验的安全性和有效性。当然,这项临床研究是不收取任何费用的,结果将于今年11月公布。


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硅谷的“吸血鬼”神话

用年轻人的血液逆转衰老成为硅谷新的“吸血鬼”神话。这种疗法吸引人的一个原因在于,它不需要药监部门新的审批就可以进行,因为病人接受血浆输入法已是一种常规疗法。一些初创企业、大学和制药公司都在试图使年轻人的血液商业化,风险资本家和高级医院管理人员传闻参与幕后,这一理念的普及使得“从年轻人那里偷走青春”不再只是比喻。

为此,卡马辛和克莱格·莱特(Craig Wright)成立了Ambrosia公司。甲骨文公司的联合创始人,73岁的拉里·埃里森(Larry Ellison)正在资助这家研究年龄逆转技术的新兴公司。

卡马辛没有行医执照,所以他选择和一名医生共同合作。莱特之前是一家疫苗公司的首席科学家,目前在西海岸经营一家诊所。虽然在67岁时他可以选择退休,但却选择了继续照顾他的病人。他的一个客人患有老年痴呆症,过去经常因为脱水被送到急诊室。还有一个病人在和淋巴瘤经过数轮斗争之后,免疫系统受到损伤,经常反复感染。

莱特让后者参与了换血实验,她的感染消失了。他认为,对于年老、病重的人,年轻人的血浆被证实是有益的;而对于年轻的参与者,他则列出了一长串潜在的副作用。通常的风险和输血有关,比如致命的急性肺损伤、输血所致的循环超负荷和过敏反应等等;罕见的并发症包括感染传染病,。今年5月,卡马辛宣称他的实验者没有一个人出现副作用。

但是一个月后,当英国《新科学家》杂志的记者到访时,刚好目睹一名来自莫斯科的实验者出现了过敏反应。实验者的脸和舌头肿了起来,全身都是皮疹,眼白也红了。记者质疑为何自己恰恰遇到第一例并发症时,莱特说,这并不是第一次,但他拒绝透露更多信息。卡马辛回记者道,之前还出现了眼睑皮疹和肺炎病例。因为他们没有公布数据,谁也不知道具体情况究竟如何。

科学家和伦理学家都在指责卡马辛的试验,不少美国科学家和医生持质疑态度,甚至有人质疑其诈骗,因为该公司声称要找600位实验者,预计收入480万美元。试验设计的科学性同样引发担忧。在华盛顿大学研究衰老的生物学家马特·卡柏林莱恩(Matt Kaeberlein)认为,这个试验不可以被称作试验,由于参与者无需是年迈的人,因此发现任何效果都会很困难;同时,关于血液中的衰老生物标记,目前并未有被广泛接受的共识。魏斯·科瑞认为,目前没有任何的临床证据表明换血可以让人类返老还童,这么做其实就是用哗众取宠的方法来滥用民众的信任。他十分尖锐地指出,既然卡马辛对科研这么有兴趣,那么为什么连安慰剂对照组都没有设计?

卡马辛对此的回应是,如果告诉试验者,他们花了这么多钱换来的有可能是安慰剂,那么估计没有人傻到会来参加。此外,由于所有受试者在事前事后都会接受心理评估,因此是否参加完全是他们的个人意愿。

因为临床试验存在的种种问题,他们很难发表自己的发现。这也许可以解释为什么今年5月卡马辛选择在硅谷年度盛会代码大会(Code Conference)上宣布他的第一个结果,而非医学会议或者期刊上。当时,卡马辛宣布,治疗一个月后,70名参与者看到与癌症、阿尔兹海默病和心脏病风险相关的血液因子减少,胆固醇降低的效果等同于他汀类药物治疗。

卡马辛说,这可以解释他试验期间观察到的现象:一个患有慢性疲劳综合征的女性,现在可以起床和正常生活;另一个注册时患有早期阿尔兹海默病的参与者,之后不再符合该病的临床诊断标准;即便是健康的参与者,也感觉精力更加旺盛。

他最初的目标是招募到600名参与者,结果使他感到乐观,投资者也加大了投资,他计划到2018年在美国开6家诊所。



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添加还是去除?

血液中究竟含有哪些可以回春的物质?目前来看主要可能存在于血浆中。

血浆是一种黄色液体,从捐赠的血液中分离出来,其中富含各种蛋白质和其他化合物。科学家并不知道其中所有的成分是什么,但是了解它们的数量和比率随着人类年龄的增长而发生变化。例如,老年人血液中的炎症物质含量较高,损害了血液所接触的组织,而炎症与癌症、心脏病和抑郁症都有关系。相比之下,年轻人的血液中含有更高浓度的刺激和修复因子。

在谨慎的科学家看来,换血疗法存在太多的不确定性。他们另辟蹊径,希望在血浆中识别一个或者多个能逆转衰老的物质,并研制出安全、方便的药丸。

有一段时间,血浆中抗衰老物质主要候选物是蛋白质GDF11,该蛋白的含量随着年龄的增长在血液中的浓度下降。2013年,哈佛大学的科学家艾米·韦戈斯(Amy Wagers)报道,每天注射GDF11的年老老鼠,肌肉体积、耐力、握力均达到了年轻老鼠的水平。

还有一种候选物叫骨桥蛋白,它能使血细胞保持年轻,并提供免疫增强。除此之外,一种来自脐带血的TIMP2蛋白已被证明能提高年老老鼠认知测试能力。围绕单个蛋白有很多研究,但是在生物学里一加一并不等于二,科学家不知道哪些成分会在一起产生作用。

很多得出年轻血液有用的结论来自联体,问题是联体的不仅仅是血液,年老老鼠还能从中获得其他益处。加州大学伯克利分校的伊琳娜·康博伊(Irina Conboy)认为,一个年轻的肝脏解毒功能更强,一个年轻的心脏泵血更强,其他所有功能都有所改善。更不用说它们现在被年轻的老鼠拖来拖去,而不是每天坐在角落里。

在谷歌旗下的生命健康公司Calico的资助下,康博伊着手梳理出血液从那些被连接到另一个老鼠的影响。她开发了一个实验,把年轻老鼠一半的血液移植到年老老鼠身上,而非一点点血浆。这个实验如果在人类身上做,将是致命的。她发现,年轻老鼠的血液并没有对年老老鼠产生好的效果,明显不如联体;与此同时,年轻老鼠的损伤程度却比较大,交换血液后,年轻老鼠变笨了,体内的炎症标志物升高。

康博伊称,新的研究表明,年轻血液本身并不能作为逆转衰老的有效药物。事实上,年老的血液中含有一些抑制因子,可能是年轻血液稀释了年老血液的浓度,使得年老血液中抑制因子的作用被削弱,所以情况好转。沿着这条思路,康博伊认为,如果能从老人的血液中去除关键的抑制因子,然后将那些血液再送回他们身上,就可以进行延缓衰老的治疗。


康博伊现在正在与抗衰老的初创企业Unity Biotechnology合作,这家公司由亚马逊创始人杰夫·贝佐斯(Jeff Bezons)的投资公司支持。他们正在开发一种血液交换装置,通过血液过滤器过滤血浆中有害的物质,然后再输送回体内。这样不会产生免疫效应或者疾病风险,因为用的是自己的血液。

由于用血液透析过滤器从血浆中去除蛋白质已经得以应用,例如去除某些遗传疾病患者的胆固醇,。他们还开发了传感器来通知你何时体内坏的生物标志物水平太高,告诉你此时应该进行“洗涤”了。

他们用过滤器对老鼠血液进行了体外实验,Unity公司表示即将公布实验数据,希望5年内能开展人体试验。但即便如此,过滤血液也不是一个容易接受的过程,想想透析病人吧。

有人认为,与其去除血液中的有害物质,不如从源头上治疗它。证据表明,血液中导致衰老的成分通过衰老细胞释放出来。如果能解决这个问题,或许可以把75岁人的身体机能恢复到35岁。

卡马辛也在根据新的研究精简业务,新诊所不再收取8000美元,以及两天内输入2升血浆。他测试了一个新程序,目标在30分钟内提供少量血浆,每次500美元。最终,新计划造成了卡马辛和莱特不和,后者认为新的、更快的治疗方式风险太大,于是在7月份停止与卡马辛合作。

接下来的研究不知会走向何方。康博伊认为,如果能破解老人的血液,一个新世界正等着她。而卡马辛则坚信:“人类的血库本身,就是一座治疗百病的宝库。”

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老年痴呆临床试验

给老年痴呆症患者年轻血液的小规模临床试验也是有争议的临床研究,最新透露的消息是这种方法是安全的。当然输血本身是一种成熟的临床疾病治疗方法,安全也属于理所当然的结果,但是作为一种临床试验,尤其是这种有一定争议的临床试验,安全性仍然是首先要有明确的证据。初步研究结果暗示这种方法对阿尔茨海默病患者的日常生活有改善,这才更值得关注,意识是说效果不错。尤其是在阿尔茨海默病临床药物研究频频失手的当前时代,也给阿尔茨海默病患者的治疗带来新的希望。

参与试验的研究人员强调说,这一研究只有 18 人,只是探索这种疗法的第一步。斯坦福大学神经病学家 Tony Wyss-Coray 说,这是一个非常小的试验,结果不应该被过度解读。意思是,虽然研究结果不错,但还不能最后得出这种方法真正有效的结论。

试验由加利福尼亚州圣卡洛斯创始公司Alkahest负责。结果表明,该方法是安全的,暗示可提高痴呆症患者日常技能如购物或做饭的能力。该团队计划在 11月4 日在波士顿举行的第 10 届阿尔茨海默病临床试验会议上介绍结果。

轻中度阿尔茨海默氏症患者 9 名,连续 4 周每周注入生理盐水或血浆,血浆从 18-30 岁男性捐赠者采集。休息6周后,注射内容进行切换,就是原来注射血浆的注射盐水,注射盐水的注射血浆。这些患者都进行的是完全自身对照。另外 9 名患者只接受血浆治疗,没有注射生理盐水安慰剂。2名患者中途退出试验,一个是注射后发生了皮疹,另一个是发生了不相关的中风。最终剩余 16 名患者接受了血浆治疗。进行客观认知测试中没有发现明星改变,然而在 30 分是否需要协助的问卷调查中平均成绩稍有提高 4.5 分,调查测试内容包括做饭或旅行是否需要他人协助。在另一个问卷测试中也有一定改善,问患者是否能完成简单的日常工作,这些工作如穿衣和购物等。

开展年轻血液治疗人类疾病的人体试验源于早期共生动物实验,共生动物实验是把两只啮齿动物血液系统通过外科手术连在一起,目的是了解一只动物循环内分子进入另一种动物时会发生什么。Wyss-Coray 小组的共生动物实验结果发现,年轻动物能帮助年老动物抗衰老,并能治疗许多衰老相关疾病。一系列让人惊叹的研究导致后来开展的年轻血液抗衰老治疗老年痴呆的人体试验。不过 Wyss-Coray 小组现在计划使用去除了大部分蛋白质和各种生物分子的血浆,他们在小鼠中的实验中发现,使用这种去除大部分蛋白的血浆效果比全血浆的效果更好。

该输血临床试验存在争议,因为血浆活性分子非常多,导致的潜在治疗效果很难预测。加州大学伯克利分校神经病学家Irina Conboy等进行了一系列共生动物实验。将基因匹配年轻和年老老鼠缝合在一起,发现年轻的动物血液成分确实能进入老年动物组织内,例如在心脏和大脑都能检测到年轻动物血液中的成分。需要强调的是,要证明某种药物和方法有效果,就需要有办法标记和确定这种成分能到达目标组织,例如你要证明年轻血液对痴呆有效果,就要证明年轻血液的成分能进入痴呆动物脑组织内,否则假说推测就存在罪犯不在现场的尴尬处境。但 Irina Conboy 表示这些影响可能是通过在血液中的各种因素复杂相互作用实现的,进入临床应用前仍然需要更充分的研究。她的意思是说,血液毕竟是非常复杂的成分,输血治疗发挥作用的道理可能比较复杂,虽然有证据说明血液成分可以到达目标组织,但也不能证明就一定是在脑内发挥作用,有可能有更复杂的作用方式,在没有弄清楚这种作用的道理前,不要轻易用于临床。这都是冠冕堂皇的学术外交辞令,大家听听就好了。

她强调说,将老年人暴露于外来血浆可能是不安全的,因为血液能激活免疫系统可导致自身免疫性或炎性疾病。但 Wyss-Coray 认为“阿尔茨海默病患者可不愿意等到具体分子机理完全弄清楚后再使用”。不是患者不愿意等待,是患者根本没有等的机会,等我们把年轻血液抗痴呆的分子机制研究清楚,这些患者连自己是谁都不知道了。到底是效应的分子机制重要,还是临床疗效重要,这是不言自明的。学者们吵架就是不一样,从不同角度说,都很有道理。

他说,输年轻血是阿尔茨海默氏病的一种全新方法,并不是基于流氓淀粉样蛋白 β 或 tau 分子的所谓经典理论,其实从这种流氓蛋白出发开展研究,发表了无数学术论文,提出并研究了大量治疗药物,没有一个最终走向成功。哪有什么资格去指责什么新疗法,有效就是真功夫,有效果安全性强就是临床最支持的方法。

尤其重要的,用于此目的的输血不需要美国FDA批准,一些美国公司已经推广这种疗法,并收取高额费用。年轻血液开始增值了,,越年轻血液越贵,而且只需要血浆。


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