里程碑 | Nature:首个血浆蛋白质组遗传图谱公开!药物研发又有新依据!

2023-05-10 14:56:27

人类基因组序列图谱的公布,标志着分子生物学的发展进入了一个新的阶段。但是,每一种生命运动形式都是特定蛋白质群体在特定的时间和空间出现,并发挥特定功能的结果。


基因只是遗传信息的载体,要研究生命现象,阐释生命活动的规律,仅仅了解基因组的结构是远远不够的,这也使得人们对于生命活动的直接执行者——蛋白质的重要性有了更深刻的理解。


因此,对蛋白质的数量、结构、性质、相互关系和生物学功能进行全面和深入的研究,成为生命科学研究的迫切需要和重要任务。


今日,由剑桥大学和美国默沙东研究人员领导的INTERVAL研究,结果发表在Nature上。这项研究详细描述了健康人群中,血浆蛋白质组的基因结构:在这项研究中,研究人员确定了1478种蛋白质中存在的1927种遗传关联,将该领域现有知识直接扩大了四倍。



与基因相比,人类血液蛋白质的研究相对较少。然而,血浆蛋白质是人类生理机制的重要效应物,在多种疾病中,血浆蛋白质被破坏,因此血浆蛋白质也成为了大多数药物的作用靶点。

 

新技术,弥补血浆蛋白遗传空白

过去,受限于技术,科研人员同时只能检测少量的血浆蛋白质,所以对血浆蛋白质的了解十分有限。在INTERVAL研究中,研究人员使用了SomaLogic公司的一项新技术,名为SOMAscan。


通过这项技术,他们检测了3300个受试者血液中3600种蛋白质。然后通过分析这些受试者的DNA,观察基因组的哪些区域与蛋白质水平相关,并构建了首个人类蛋白质详细的遗传图谱。这张图谱不仅能够增强研究人员对各种疾病的认识,更有助于新药的开发。

 

剑桥大学和美国默沙东科学家领导的国际研究小组给出的这张图谱,不仅首次阐述了人类血浆蛋白质组的遗传基础,确定了将近1500种蛋白质中存在的近2000种左右的遗传关联,同时,这张遗传图谱的一个重要用途是用来确定疾病发生的特定生物路径。论文中研究人员以克罗恩病和湿疹为例,指出这些疾病的特定生理路径。


血浆蛋白水平遗传结构

 

得益于过去十来年基因组学研究革命的影响,基因组和疾病之间关联的统计学研究取得了长足的进步。但是,鉴定致病基因与细胞信号通路之间的联系相对而言却一直困难重重。


现在,这一研究数据的发表将填补这一空白。以目前科研人员所掌握的基因变异与疾病之间的联系为基础,再结合这项最新发布的数据库中的数据,我们将会对疾病的生理过程有更多的了解。

 

基因组学到蛋白质组学的跨越

研究人员已经发现了影响蛋白质水平的多种遗传变异。通过综合这些遗传变异因素,给蛋白质“评分”,研究人员就能鉴定蛋白质与疾病之间的新关联。


例如,MMP12是一种先前被证明为与肺部疾病有关的蛋白质,但是同时这种蛋白质也被发现与心脏病有关。较高水平的MMP12与较低风险的肺部疾病发生率有关,而对于心脏病或卒中则恰恰相反。


对于以这种蛋白质为靶向的肺部疾病药物,这一点非常重要,因为针对肺部疾病的蛋白质疗法可能会在无意中增加心脏疾病的风险。

 

除了预测药物潜在的副作用外,这项研究的结果还能进一步帮助药物研发。研究人员已经将药物、蛋白质、遗传变异和疾病有机联系起来,发现现有药物还可能被用于治疗其他疾病;以研究数据为基础,目前正在研发的药物还能提高临床试验成功的概率。


评估蛋白质在疾病发生中所起的作用

 

研究人员将会把所有研究数据公开,提供给所有人使用。虽然研究人员例举了这个数据库的一些用途,但是相信未来随着其他研究人员的使用,会发现这项数据库会有其他新的的用法。

 

虽然人体DNA为我们提供了个人遗传信息蓝图,但是基因编码的蛋白质,其结构、功能和数量的变化才决定了我们对疾病和药物的易感性。这项研究为血液蛋白质的控制提供了令人振奋的新见解,并为心脏及循环系统疾病的治疗开辟了新的机遇。 


小  结

血浆蛋白质在人体的生理过程中具有极其重要的作用,并且是许多药物的直接靶点,但是个体间血浆蛋白质水平的高低由何控制,其遗传因素之前尚不清楚。


剑桥大学和美国默沙东研究人员领导的国际研究小组,对血浆蛋白质的数量、结构、性质、相互关系和生物学功能所做的深入研究,为生命科学的研究贡献了巨大的力量。


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