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【检验临床面对面】慢粒急淋变中枢神经系统浸润一例

检验视界网 2018-12-05 16:48:08


作者:承德医学院附属医院南区检验科  李金刚


一、案例介绍:


患者男,15岁,以乏力,脾大第一次入院。


查体:T 36.6℃、P 98次/分、R 18次/分、BP 116/62mmHg,神清,肝未触及,巨脾进入盆腔,质硬,有触痛。辅助检查:血常规:WBC 646.75×10^9/L、RBC 1.91×10^12/L,HGB 71g/L,PLT208×10^9/L。尿常规:尿蛋白++,隐血+-。凝血:Fib 1.719g/L。骨髓象:增生极度活跃,考虑慢性粒细胞白血病。病理:结合免疫组化及临床倾向于慢性粒细胞白血病,免疫组化结果:CD34(—),CD117(—)MPO(较多),lyso(较多+),CD42b9(巨核细胞+)。染色体:46,XY,t(9,22)(q34,q11)[8]。融合基因-BCR/ABL P210:目的基因/内参基因 170.33%,国际标准值153.2。BCR-ABL P190阴性。JAK2/V617F阴性、JAK2/EXON12阴性、CALR-EXON9阴性、MPL-EXON10阴性。诊断:慢性粒细胞白血病(慢性期)。治疗好转后出院。


第二次入院:确诊慢性粒细胞白血病(慢性期)6个月,辅助检查:血常规WBC 3.76×10^9/L、RBC 4.21×10~12/L,HGB131g/L,PLT 72×10^9/L。骨髓象:增生活跃,原始、幼稚淋巴细胞占22.5%,考虑慢性粒细胞白血病急变期。流式报告免疫分型:成熟淋巴细胞群37.91%,髓系原始细胞群0.18%,幼稚及成熟粒细胞群29.41%,成熟单核细胞群1.92%,幼稚红细胞群1.66%,嗜酸细胞群0.88%,嗜碱细胞群0.22%,强表达CD10,CD19.表达CD38,HLA-DR,TDT,cCD79a。部分表达CD20,CD22。不表达CD117,CD34,CD33,CD14,CD15,CD16,CD13,CD11b,CD64,CD4,CD56,CD36,CD5,异常B淋巴细胞表型。可见一群异常B淋巴细胞,占有核细胞的13.45%,表型如上,符合B淋巴母细胞表型,考虑CML向B-ALL急变过程。BCR/ABL融合基因阳性。核糖核酸测序-ABL激酶:阳性,检测出第317位苯丙氨酸突变为亮氨酸。治疗好转后出院。


第三次入院:确诊慢性粒细胞白血病(急变期)8个月,辅助检查:血常规WBC 2.66×10^9/L、RBC 3.24×10^12/L,HGB 112g/L,PLT 73×10^9/L。疑难血涂片:未见异常。骨髓象:红系增生,粒、巨两系增生减低骨髓象。未防止中枢神经系统白血病予以腰穿,脑脊液常规结果:外观:无色微混,生化检查:蛋白质 0.19g/L,GLU 2.41mmol/L,CL 118 mmol/l,白细胞计数:283*10~6/L,潘氏球蛋白反应阴性。白细胞分类:淋巴细胞:20%,原幼细胞:80%。红细胞计数:40×10^6/L,乳酸 1.9mmol/L。提示白血病中枢神经系统浸润。


脑脊液细胞学结果:


图1                                 图2


图3                                 图4


如图1、2、3、4所示:该类细胞胞体大小均一,圆形或椭圆形、边缘不整齐;胞质量极少;胞浆呈蓝色或淡蓝色,透明,无颗粒;胞核圆形或椭圆形,居中或稍偏位,部分细胞核有凹陷、切迹;核膜浓厚,界限清晰;核染色质疏松细致,核仁1-2个,明显或隐约可见;似原幼淋巴细胞。结合病史,诊断慢性粒细胞白血病急淋变,且存在中枢神经系统侵润,预后差,给予腰穿及鞘内注射治疗。


治疗两天后抽取脑脊液复查结果:外观:红色微混,潘氏球蛋白反应:阳性,生化检查:蛋白质 0.54g/L,GLU 2.73mmol/L,CL 120 mmol/l,白细胞计数:34*10~6/L,红细胞计数8000*10~6/L,白细胞分类:淋巴细胞:35%,原幼细胞:8% ,单核细胞:3%,中性粒细胞:54%。


脑脊液细胞学结果:


图5                                图6


如图5、6所示:脑脊液镜下以中性粒细胞为主,偶见不典型淋巴细胞,结合图1、2、3、4及鞘内用药史,考虑幼稚淋巴。有核细胞数明显减少,原幼淋巴细胞明显减少,治疗有效。


患者鞘内治疗五天后复查脑脊液:外观:无色微混,潘氏球蛋白反应:弱阳性,生化检查:蛋白质 0.47g/L,GLU 2.84mmol/L,CL 119 mmol/l,白细胞计数:1×10^6/L,红细胞计数2000×10^6/L,白细胞分类:淋巴细胞:4/5, 单核细胞:1/5。有核细胞数明显减少,原幼淋巴细胞明显减少,治疗有效。


二、总结:


①CML 是一类源于造血干细胞伴有t ( 9; 22) ( q34;q11) 染色体易位的恶性克隆性增殖性疾病,分为慢性期( CP) ,加速期( AP) 和急变期( BC) 。CML 慢性期预后相对良好,而急变期预后极差。CML 可急变为各种类型的急性白血病,以急粒变最常见,约占50% - 60%,其次为急淋变,约占20% - 30%; 此外还可见到的急变细胞类型有单核细胞、红细胞、巨核细胞、粒- 单细胞、早幼粒细胞、嗜酸或嗜碱性粒细胞等。


②陈哲等[1] 报道,CML-ALL 患者约占急变患者的32%,其急变类型均为B 系ALL,并多伴有髓系CD13、CD33 表达( 占5 /7) ,这一比例高于原发ALL。刘亚琳等[2]研究中7 例急淋变患者均有CD10、CD19、CD34 及HLA-DR 表达,提示CML 急淋变B 细胞均处于原B 细胞( Pro-B) 或原B 细胞阶段以前,是继造血干细胞后的第1阶段B 细胞。由于此阶段细胞其重轻链基因均未重排,细胞表面仅能见到CDI0、CD19、HLA-DR 等表型表达。至于CML 急淋变的发生途径,目前发现与P16 蛋白有密切关系。若P16 蛋白因某些基因的缺失或突变而不能正常表达时,可引起CML 急淋变。


③ALL 浸润中枢的途径——血脑屏障:血脑屏障( BBB) 是指由介于血循环与脑实质间的软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和包于壁外的胶质膜所组成的结构,能阻挡病原生物和其他大分子物质由血循环进入脑组织和脑室。Pui 等[3]认为,白血病细胞可以通过几种不同的途径侵入中枢神经系统,主要包括: 通过硬脑膜桥静脉从颅骨的骨髓中到达蛛网膜下腔; 通过脉络丛进入脑脊液; 通过脑毛细血管进入大脑实质; 从颅骨损伤处直接进入; 或白血病细胞沿神经根生长,通过神经孔侵入蛛网膜下腔。此外,白血病细胞可因出血侵入CNS,或通过诊断性腰穿形成的创口侵入。总的来说,白血病细胞浸润中枢的主要机制是通过血脑屏障。


④白血病通过损伤血脑屏障浸润中枢的分子机制:Aho 等[4]通过建立了小鼠T 淋巴细胞白血病/淋巴瘤模型观察了恶性淋巴细胞侵入中枢神经系统的机制。研究表明,恶性细胞通过损伤的蛛网膜血管进入中枢神经系统,被大脑内血管及血管旁胶质界膜阻挡。这个过程说明损伤的血脑屏障功能可与肿瘤中枢转移有关。Feng 等[5]对急性白血病中血脑屏障的研究表明,白血病细胞浸润中枢神经系统破坏血脑屏障的重要机制之一为白血病细胞分泌MMP-2 和MMP-9,降解紧密连接蛋白ZO-1,claudin-5 和occludin。Akers 等[6]对血脑屏障的体外研究结果显示,ALL 细胞表达的VE-cadherin、PECAM-1 与人脑微血管内皮细胞相互作用,可能与白血病细胞侵入中枢神经系统有关。


参考文献

1 陈哲,金敏威,陈颖,等. 慢性粒细胞白血病急变期细胞形态学、细胞遗传学、分子生物学及免疫学表型特征分析探讨.中国优生与遗传杂志,2010;18( 4) : 33 - 35.

2 刘亚琳,王晓宁,刘华胜 . 慢性粒细胞白血病急粒变与急淋变骨髓细胞形态学、免疫表型、细胞遗传学特征及预后差异分析. 中国实验血液学杂志, 2014; 22( 3) : 629 - 633.

3 Pui CH,Howard SC. Current management and challenges of malignant disease in the CNS in paediatric leukaemia. Lancet Oncol, 2008; 9( 3) : 257 - 268.

4 Aho R,Vaittinen S,Jahnukainen K,et al. Spread of malignant lymphoid cells into rat central nervous system with intact and disrupted blood-brain barrier. Neuropathol Appl Neurobiol,1994; 20( 6) : 551 - 561.

5 Feng S,Cen J,et al. Matrix metalloproteinase-2 and-9 secreted by leukemic cells increase the permeability of blood-brain barrier by disrupting tight junction proteins. PLoS One,2011; 6( 8) : e20599.

6 Akers SM,O’Leary HA,Minnear FL,et al. VE-cadherin and PECAM-1 enhance ALL migration across brain microvascular endothelial cell monolayers. Exp Hematol,2010; 38 ( 9 ) : 733 -743.

7 周溦,李军民.急性淋巴细胞白血病中枢浸润的机制及早期评估.中国实验血液学杂志,2013; 21( 5) : 1361 - 1364.


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