血脂代谢异常与冠心病的发生和发展有着密切关系，是动脉粥样硬化最重要危险因素，目前已有大量临床试验证据表明高血压、糖尿病、吸烟、低密度脂蛋白胆固醇（Lowdensity lipoprotein cholesterol, LDL-C）增高为冠心病的危险因素。脂蛋白(a)［Lipoprotein(a), Lp(a)］是通过免疫方法发现的一类特殊脂蛋白[1]。目前有多项研究认为Lp(a)为冠心病的危险因素[2-5]，但因为Lp(a)在不同种族、民族的分布不同[2]，已有的研究多基于欧美白种人的资料，基于中国汉族人群的关于Lp(a)与冠心病相关性的有价值的研究尚缺乏。
Lp(a)在正常人群中的分布为偏态分布[6,7]，既往国内汉族人群Lp(a)与冠心病相关性的研究样本量普遍小，并且不同研究中心所采用的Lp(a)测定方法也有差异，结果存在争议[8-15]。早期的国内研究因样本量不足，尚认为Lp(a)的分布呈正态分布[16]。国内有关血脂的流行病学研究，如中国多省市心血管病及危险因素的人群监测研究（MONICA研究，1984～1993年）和11省市心血管病危险因素队列研究（1992年基线调查）[17]，尽管研究样本量大、地理范围广、年龄分布区间大，但开展时间早，均未涉及Lp(a)的调查。在此背景下，苏州大学附属第一医院心内科贺永明副教授团队进行了中国汉族人群血浆脂蛋白(a)浓度与冠心病相关的一项大样本（N=9587）横断面研究。［发表于Clinica Chimica Acta 451（2015）278-286］
该研究连续入选2010～2013年度在苏州大学附属第一医院心内科住院病人的一般信息及实验室检查资料，所有患者按冠心病有无分为冠心病组及非冠心病组，冠心病组又分为初发缺血性心肌病（initial IHD）、初发心肌梗死（initial MI）和既往冠心病（prior CAD）三个亚组。通过采集的资料对冠心病及各影响因素进行logistic回归分析。从13,834名候选患者中排除甲状腺、肝肾功能异常者、未检查Lp(a)者和重复住院者，最终纳入冠心病组（n=3462），对照组（n=6125）。研究结果显示，Lp(a)血浆浓度在汉族人群中呈明显的正偏态分布，总体水平较西方白种人群低；经多因素矫正后，Lp(a)每增高10 mg/dL时，冠心病风险增加10％；这种相关性在不同的冠心病亚组中受其他传统危险因素不同程度的影响。研究同时发现，Lp(a)与冠心病的关联强度与高血压病、LDL-C、TG相当。
该研究首先为血浆Lp(a)浓度存在种族差异性增添了证据。Lp(a)在民族、种族间的分布不同[18,19]，Lp(a)在结构上是经过载脂蛋白(a)［apolipoprotein (a),apo(a)］与载脂蛋白B-100（apolipoprotein B100,apo-B100）以双硫键结合后修饰的LDL。一方面，LPA基因簇rs3798220和rs10455872位点与白种人的Lp(a)血浆浓度相关，而中国汉族人群中为rs9364559[20]。另一方面，apo(a)有B、S1、S2、S3、S4等多种亚型，Lp(a)的血浆浓度与apo(a)的分子量大小呈反比，在中国汉族人群中普遍存在的S4亚型，其分子量大于在西方白种人中存在比例高的S2和S3亚型[21]。贺永明副教授团队的该研究，首次绘制了汉族大样本对照组人群的Lp(a)血浆浓度分布图（见图1），呈显著的正偏态分布，总体浓度中位数（四分位间距）为7.4（13.10） mg/dL，其中男性6.9（12.6）mg/dL，女性7.8（14.32） mg/dL。丹麦哥本哈根城市心脏研究人群中男女群体分别为15（32）mg/dL和18（34） mg/dL[5]。总体对照组人群中仅有6％的人高于50 mg/dL，对比丹麦哥本哈根城市心脏研究人群中5％的人高于120 mg/dL[5]，差异显著。
欧洲动脉硬化协会建议Lp(a)高于50 mg/dL时需要干预[22]，贺永明副教授团队通过ROC曲线测算，建议中国汉族人群Lp(a)的干预分割点在78.9 mg/dL。
该研究为Lp(a)与冠心病相关提供了中国汉族人群的大样本证据。对Lp(a)浓度水平按连续变量分析时，Lp(a)每升高10 mg/dL时，冠心病发生风险增加10％（粗OR值1.082，95％置信区间（95％ CI）（1.063-1.102），P＜0.001；经性别、年龄、体重指数、疾病史、血脂等部分因素矫正后OR值1.101，95％ CI（1.080-1.132），P＜0.001；经性别、年龄、体重指数、疾病史、血脂、营养情况、肝肾功能等因素全面矫正后OR值1.100，95％ CI（1.078-1.122），P＜0.001）。在男性人群中，Lp(a)每升高10 mg/dL时与冠心病的相对危险度较女性更高。在冠心病的三个亚组中，经多因素全面矫正后initial IHD组的OR 1.079（1.050-1.107），initial MI组1.111（1.083-1.140），prior CAD组1.107（1.071-1.144），较未矫正时均有增高；但当按性别分别分析时，prior CAD组经多因素全面矫正后的OR 反而下降。
一份纳入了18个西方白种人Lp(a)与冠心病相关性前瞻性研究的荟萃分析结果显示，对Lp(a)浓度水平三分位后，经多因素全面矫正后高分位较低分位的相对风险比为1.7（95％ CI：1.4-1.9，2P＜0.00001）[4]。为了做相对风险比的比较，该研究团队将Lp(a)浓度水平三分位后也进行了logistic回归分析测算，发现高分位较低分位的相对风险比为1.678（95％ CI：1.513-1.861，P＜0.0001）（数据未列出），与上述荟萃分析结果接近。
将Lp(a)水平按Q1～Q5五分位分层后进行多因素全面矫正后logistic回归分析，其OR 值逐层增加（Q2 vs. Q1：1.243，95％ CI （1.063-1.454）；Q3 vs. Q1：1.339，95％ CI （1.146-1.564）；Q4 vs. Q1: 1.493，95％ CI（1.281-1.740）；Q5 vs. Q1：2.112，95％ CI（1.819-2.451）；所有P＜0.01）。在男性人群中，三组冠心病亚组的相对危险度均随Lp(a)的浓度层级增高而有提高趋势（趋势检验P值均＜0.05）；在女性人群中，initial IHD组和initial MI观察到该趋势关系（趋势检验P值均＜0.05），prior组无该趋势（趋势检验P值均＞0.1）。
Lp(a)血浆浓度不随性别、年龄、体重指数、烟酒嗜好、高血压病及糖尿病的影响，且目前无合适的药物用于干预，通过干预其它危险因素是否能降低Lp(a)对冠心病的相对风险？该研究对研究人群和各影响因素进行了分层分析和交互作用的探索。在initial IHD组Lp(a)与高血压、体重指数、总胆固醇之间有交互作用；initial MI组未发现交互作用；prior CAD组Lp(a)与肌酐有交互作用。
分类资料按属性不同进行分层分析，因动脉硬化疾病、出血性脑病两因素分层后层间病例数差异严重，无法统计这两个因素的层间差异。因本研究的数据来源跨度时间达四年，将检查年份作分层，校验实验室检查无波动（P=0.129）。initial IHD组高血压（P=0.019），体重指数（P=0.049）和总胆固醇层间（P=0.043）有差异，与Lp(a)有交互作用；initial MI组各变量均未见层间差异及交互作用；prior CAD组仅肌酐层间（P=0.015）有差异，与Lp(a)有交互作用。Lp(a)与其他因素的相关性方面：在矫正了最终纳入logistic回归模型的混杂因素后，Lp(a)与其他因素间相关性很弱：检测年份（r=0.0227），性别（r=0.0354）， BMI（r=0.0231），LDL-C（r=0.0019），HDL-C（r=0.0478），白蛋白（r=0.0459），血肌酐（r=0.017），缺血性脑病（r=0.0091）。
本研究为第一次通过大样本的汉族人群资料研究发现汉族人群中Lp(a)血浆浓度分布低于西方白种人。随血浆Lp(a)浓度增高，冠心病的发病相对风险亦增高，男性的相对风险高于女性；在initial IHD组Lp(a)与高血压、体重指数和总胆固醇存在交互作用。
本研究中Lp(a)浓度水平三分位后进行logistic回归分析，高分位较低分位的相对风险比与国外荟萃分析结果接近。但由于不同种族人群中Lp(a)基线水平不一致，接近的OR值并不意味着Lp(a)对冠心病的归因危险度在种族间相似，需结合其他危险因素的归因危险度指导临床工作中对不同危险因素的干预力度。
将冠心病细分为initial IHD，initial MI和prior CAD三个亚组进一步分析发现，在男性人群中，Lp(a)浓度增高对initial IHD的相对危险度较其他两组低；在女性人群中，Lp(a)浓度增高与冠心病各亚组相对危险度之间差异不明显，将Lp(a)五分位分层化处理后prior CAD组并未得到统计结果支持相关性随Lp(a)浓度增高而逐渐增高；男女人rior CAD组的OR值在经多因素矫正后呈现下降。在本研究中，initial IHD组中84.89％接受了冠脉造影检查，部分病人依据症状入组，存在一定的假阳性，对结果可能造成低估；总体上女性病人数量较男性明显不足，prior CAD组的病人构成上既有明确的心肌梗塞又有心绞痛PCI治疗后，组内病人情况并不均一，增加了混杂；该组肌酐水平较其他亚组高，提示对Lp(a)的清除能力下降后Lp(a)致冠心病的相对危险度增加，矫正这一因素后OR值下降。
在Lp(a)与其他危险因素之间的交互作用方面存在争议。欧洲的哥本哈根城市心脏研究发现吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、总胆固醇轻度增加Lp(a)的相对危险度，但无统计学差异[5]。另有研究发现Lp(a)与其他危险因素有交互作用[23-25]，但其统计学方法不妥，未在同等的Lp(a)水平对照其他危险因素分层后对Lp(a)的致冠心病危险度影响。而本研究发现在initial IHD组高血压、体重指数和总胆固醇对Lp(a)有交互作用，initial MI组各变量均未见层间差异及交互作用，prior CAD组仅肌酐层与Lp(a)有交互作用。三亚组间未发现一致的交互作用。
该研究在计算TC、LDL-C、apoB水平时，将Lp(a)中的LDL、apoB对测量值的影响加以考虑，得到更纯粹的TC、LDL-C、apoB水平，更好的反映真实现象。但Lp(a)的apo(a)多态性使得Lp(a)复合物的分子量存在多样性，单一的按胆固醇占30％，apoB占16％的标准扣除与真实的比重有一定的偏差。通过胶乳凝集免疫比浊法测定Lp(a)，该法采用了羰化聚苯乙烯微粒增强技术，可以减少apo(a)分子大小多态性对Lp(a)测定值的影响[26-28]。为了解连续计量资料各因素高低值对Lp(a)对冠心病的影响有无差异，按对照组的各因素中位数为相应切割点进行分层，避免了按临床参考范围作为分层切割点后部分因素层间病例数的明显差异而引起95％ CI范围过大导致统计结果实际上的不可信。 另外、该研究中85％的initial IHD患者、90％的initial MI、100％的prior CAD病人接受了冠脉造影，提高了人群分组的准确性。
尽管Lp(a)血浆浓度分布由于LPA基因和apo(a)多态性而存在种族差异，但其与冠心病相关并无异议，浓度越高相对风险也越高。在initial IHD组Lp(a)与高血压、体重指数、总胆固醇之间有交互作用；initial MI组未发现交互作用；prior CAD组Lp(a)与肌酐有交互作用。Lp(a)中的LDL、apoB对LDL-C、apoB测量值的存在影响，临床上某些难以控制的高LDL-C血症的或许与Lp(a)增高有关。Lp(a)与冠心病的关联强度与高血压病、LDL-C、TG相当，对冠心病危险因素的预防与控制，不仅仅是降低LDL-C、戒烟等传统切入点，还应是包括Lp(a)在内的多种危险因素的综合控制。
《门诊》杂志特邀本研究PI，苏州大学附属第一医院心内科贺永明教授对该研究体现的价值及意义进行评述，贺永明教授认为该研究：
1. 证明了中国汉族人群的Lp(a)浓度分布极度正偏态，总体浓度中位数(四分位间距)为7.4（13.10） mg/dL，其中男性6.9（12.6） mg/dL，女性7.8（14.32）mg/dL。丹麦哥本哈根城市心脏研究人群中男女群体分别为15（32）mg/dL和18（34）mg/dL，中国汉族人群Lp(a)平均浓度远低于西方人。
2. 在中国汉族人群中第一次通过大样本的回顾性资料证实血浆Lp(a)是冠心病危险因素，每增加10 mg/dL，冠心病发生风险增加10％；随暴露强度的增加，相对风险呈增强趋势。
3. Lp(a)与冠心病的关联强度与高血压病、LDL-C、TG相当。提示在临床工作中，Lp(a)是冠心病一级预防中的一个新的方向。已进入临床研究的蛋白转换酶枯草杆菌蛋白酶（PCSK9）及反义寡核甘酸（ASO）有望用于治疗高Lp(a)血症。
4. 欧洲动脉硬化协会建议Lp(a)高于50 mg/dL时需要干预，从流行病学、社会有限医疗资源的分配角度而言，贺永明副教授团队通过ROC曲线测算，提出了中国汉族人群Lp(a)的干预分割点应高于西方白人，建议在78.9 mg/dL。本文中提出的切割值来自于大样本横断面研究，更精确的切割点的提出显然有赖于大样本前瞻性基于自然人群的研究。
5. 目前临床上无合适的药物用于治疗高Lp(a)血症，Lp(a)与冠心病的相关性受高血压病、体重指数、总胆固醇、肌酐，通过干预其他危险因素可以降低Lp(a)的致病风险。
6. Lp(a)是apo(a)、apo-B100及LDL的复合体，会影响LDL-C、apoA、apoB的测量值，一部份冠心病患者长期服用强效他汀仍不能使LDL-C降低到满意水平，此时需留心患者Lp(a)水平，高Lp(a)水平是LDL-C不达标的一个原因。
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医 师 简 介
贺永明
苏州大学附属第一医院
副主任医师、医学博士、硕士研究生导师
现任苏州大学附属第一医院副主任，江苏省医学会心血管病学分会青年委员，高血压组秘书。2011年，受江苏省卫生厅公派赴加拿大渥太华大学心脏研究所研修冠心病介入治疗；2014年，赴香港中文大学威尔斯亲王医院李嘉诚医学研究所研修冠心病的炎症机制。主持国家自然科学基金面上项目1项，主持省市级社会发展项目各2项。发表医学论文50余篇，其中SCI收录10余篇，编著《核素心肌显像与临床冠心病》1部。
本文内容为《门诊》杂志原创内容 出自《门诊》杂志2016年07月刊 转载须经授权并请注明出处。
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