“我们的数据表明，人类蛋白质组能够相比先前所认识的更广泛地被小分子靶向。这为开发出一些科学探针和药物开辟了新的可能性。”
斯克里普斯研究所(TSRI)的科学家们开发出了一种强大的新方法来寻找结合特定蛋白质的候选药物。
发表在本周《自然》（Nature）杂志上的这种新方法是一个重大的进展，它可以同时应用于大量的蛋白质，甚至直接应用于自然细胞环境中成千上万不同的蛋白质。一些小分子可以用来确定它们靶蛋白的功能，并可充当药物开发的起始复合物。TSRI的研究人员证实这一技术为许多过去认为无法很好结合这些小分子的蛋白质找到了“配体”（结合伴侣蛋白）。
在新发现的配体中有一些是两个caspase酶的选择性抑制剂，这两个caspase酶在多种疾病中起重要作用，然而一直以来无法采用药物来靶向它们。
项目负责人、Dorris神经科学中心和Skaggs化学生物学研究所成员、化学生理学系教授Benjamin F. Cravatt说：“我们的数据表明，人类蛋白质组能够相比先前所认识的更广泛地被小分子靶向。这为开发出一些科学探针和药物开辟了新的可能性。”
长期以来，研究人员一直在寻找更好的方法鉴别人类蛋白质的小分子配体及确定我们细胞中的哪些蛋白质是天生“可配对的”。生物学家们通常采用复杂的计算机算法来预测一类指定的蛋白质能否充分结合小分子。药物研究人员通常不会去尝试开发一些药物来靶向人们认为不可配对的蛋白质。几个大的蛋白质类型被认为归于这类，到目前为止在大约2万种人类蛋白质中只有大约600种已被FDA批准的药物成功靶向。
新方法部分基于一种称作为片段配体发现的方法，利用了大约是丸药中一些小分子一半大小的候选配体分子。用于初始筛查寻找潜在配体，这样的“片段”分子比药物大小的分子要更高效，实现彻底筛查需要更小的化合物库。
Cravatt研究小组将候选片段分子附着到一类其他的分子上，当它们靠得足够近时，可与蛋白质上的半胱氨酸有力反应，以很强的“共价”键将配体锁定到这些蛋白质上。
科学家们设计出了一种筛查系统，在这一系统中他们可以逐一将这些共价键片段分子应用于人类细胞中表达的全部蛋白质。这种方法甚至可用于培养皿中的未受损伤的活细胞。这一系统使得研究人员能够检测并鉴别出哪些小分子片段可以共价结合样本中的哪些蛋白，及蛋白质上对结合负责的特异位点。
将一个半胱氨酸反应片段小文库应用于两种人类癌细胞中的蛋白质，科学家们发现这些片段成功地“配对”了600多种不同蛋白质（相当样本中20%以上的分析蛋白）上的750多种不同的半胱氨酸
其中许多蛋白属于人们一直认为不可配对，因此“无药可及”的蛋白质类型，如转录因子。事实上，大约85%新的可配对蛋白没有列于具有已知小分子配体的蛋白质标准数据库中。
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