肿瘤恶液质患者该如何补充蛋白质?

恶液质(Cachexia)是以骨骼肌块持续下降为特征的多因素综合征，其病理生理特征是摄食减少、代谢异常等因素综合作用引起的蛋白质及能量负平衡[1]。

恶液质患者骨骼肌块减少、蛋白质代谢异常、血浆蛋白质水平降低的治疗手段有多种，如促进食欲、抑制炎症反应、体育锻炼、促进蛋白质合成、直接补充蛋白质等，其中补充蛋白质/氨基酸（aminoacid，AA）是一个最为直接的治疗手段。本文讨论恶液质患者的蛋白质应用。

WeijsPJ等[2]2012年发表了一个前瞻性观察报告：886例连续入院的内外科混合ICU机械通气患者，平均年龄（63±16）岁，BMI26±6，非直接测热法指导能量供给，蛋白质供给量最少1.2g/(kg∙d)，计算机械通气期间的累积摄入量，Cox回归分析蛋白质+能量达到目标需要量、能量达到目标需要量、蛋白质及能量均未达到目标需要量三种情况下，28天死亡率。

其结果发现：蛋白质+能量双达标、能量单达标、蛋白质及能量均未达标三组的能量摄入（实际摄入量/目标需要量%，下同）分别为99%±5%、96%±5%、75%±15%，蛋白质摄入量分别为112%±12%、89%±10%、72%±20%。蛋白质+能量双达标、能量单达标的28天死亡风险比（hazardratios，95%CI）分别为0.47(0.31-0.73)、0.83(0.67-1.01)，两者相差非常显著。

提示：蛋白质及能量双达标可以减少50%的死亡率，而单纯能量达标不能减少死亡率。这个研究虽然是针对危重病患者，但是其结果对恶液质患者有借鉴作用，充分说明了蛋白质达标的重要性。所以，对恶液质患者营养支持时，应该强调蛋白质、能量双达标。

2013年BozzettiF等[3]就静脉补充蛋白质/AA是否有益于肿瘤患者的问题进行了研究，他们从Pubmed上收集1970~2011年静脉应用AA于肿瘤患者的研究报告，短期代谢研究发现：

• 补充2g/(kg∙d)AA（含必需氨基酸，essentialAA，EAA0.5g/(kg∙d)），显著改善了严重营养不良患者的蛋白质代谢，整体蛋白质合成（WBPS）显著升高；

• 对轻中度营养不良的肿瘤患者补充1.5g/(kg∙d)AA（总AA1.25~1.7g/(kg∙d)，其中EAA0.5~1.2g/(kg∙d)），可以弥补口服摄入不足，使得抗肿瘤治疗继续进行，整体蛋白质分解（WBPC）保持不变或下降。

• 补充1.4~2.0g/(kg∙d)(EAA0.8~1.2g/(kg∙d))AA，肌肉蛋白质合成（MPS）保持不变甚至增加；

• 补充1.4~1.7gAA/(kg∙d)(EAA0.7~0.8g/(kg∙d))，肌肉蛋白质分解（MPC)保持不变（没有继续下降）。

DeCiccoM等[4]报告了完全胃肠外营养（TPN）对肿瘤化疗患者毒副反应的前瞻性交叉研究，43例肿瘤患者，其中19例营养正常（A组），24例营养不良（B组），两组患者在化疗时分别先后进行13天的TPN（35kcal/(kg∙d)，1.4g/(kg∙d)AA）或标准口服饮食，A组第一疗程化疗的同时接受TPN，21~28天后进行第二疗程化疗，口服饮食，无PN；B组相反，第一疗程化疗时无PN，21~28天后进行第二疗程化疗的同时进行PN。

作者发现，营养正常的患者即使接受TPN，患者的营养参数也没有变化；营养不良的患者，化疗时实施TPN显著提高了前白蛋白、视黄素结合蛋白及氮平衡水平，P<0.02；没有接受TPN的患者，其前白蛋白及氮平衡水平显著下降。

实验结果说明，营养支持及蛋白质补充只应该局限于营养不良及恶液质的肿瘤患者。

恶液质的一个重要特征是肌肉减少，ONS是最为简便的能量及蛋白质补充方法。研究发现，直接口服复方AA，可以明显提高患者的瘦肉组织重量，提高胰岛素敏感性。

SolerteSB等[11]将41例年龄66~84岁的老年人随机分为安慰剂及复方AA治疗组，复方AA治疗组补充8gEAA（70.6kcal）/d，每天分两次于10am及5pm口服，持续6~18个月。

发现：复方AA治疗组大腿、上臂及躯干组织的瘦肉组织重量明显增加，空腹血糖、血浆胰岛素水平及胰岛素抵抗指数、血浆TNFα水平明显下降，血浆胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactor-1，IGF-1）及IGF-1/TNFα比值显著升高。

作者认为口服补充蛋白质可以显著提高患者的瘦肉组织重量，其机制与提高胰岛素敏感性及IGF~1促进合成代谢有关。（图1）

众多研究已经显示，与整蛋白相比，蛋白水解物（水解蛋白）更快吸收，更快改善氮平衡。

KoopmanR等[13]比较了整蛋白及水解蛋白的消化与吸收情况，10位老年男性志愿者，分别随机先后一次性口服35g酪蛋白（casein，CAS）或酪蛋白水解物（hydrolyzedcasein，CASH），6小时后检测血液及肌肉标本，作者发现：与口服CAS相比，口服CASH后外源性苯丙氨酸出现率显著升高（P<0.001），内脏提取（splanchnicextraction）显著降低（P<0.01），血浆AA浓度升高25%~50%（P<0.01），肌肉蛋白质合成增加。

实验结果提示：口服水解蛋白比口服整蛋白消化、吸收更快，餐后AA可利用度更高，食物蛋白质更多参与肌肉蛋白质合成。

除了吸收更快之外，水解蛋白对肿瘤还有直接的抑制作用。

AttaallahW等[14]在动物实验中比较观察了乳清蛋白（wheyprotein，WP）及乳清蛋白水解物（wheyproteinhydrolyzate，WPH）对肿瘤的影响，Wistar白化成年雄性大鼠，以氧化偶氮甲烷（azoxymethane，AOM）和硫酸葡聚糖钠（dextransodiumsulfate，DSS）诱导结肠癌，在正常饮食、饮水情况下，分别以等氮WP或WPH灌胃，每周2次，连续15周。

作者发现，WPH组大鼠体重显著增加，与假处理、肿瘤及肿瘤+WP相比，差异显著，P=0.0013。其余各组大鼠体重无显著差异。所有接种AOM及DSS的处理组（肿瘤组，肿瘤+WP，肿瘤+WPH）均有肿瘤生长，所有未接种AOM及DSS的大鼠（假处理、WP、WPH）无一发生肿瘤。肿瘤组、肿瘤+WP组91.9%的大鼠生长肿瘤，肿瘤+WPH组只有33.3%的大鼠生长肿瘤，相差非常显著，P=0.004。

病理学观察发现：肿瘤组、肿瘤+WP组、肿瘤+WPH组结肠腺瘤的发生率分别为90.9%、63.6%、44%，弥漫性结肠发育异常（diffusecolonicdysplasia）发生率分别为82%、91%、0。

结论认为：与乳清蛋白相比，乳清蛋白水解物具有更强的肿瘤预防与抑制作用。

谷氨酰胺在肿瘤恶液质患者的作用已经有较多研究。

YoshidaS等[15]观察了①荷瘤动物是否存在谷氨酰胺缺乏，②化疗期间补充谷氨酰胺是否可以促进蛋白质代谢，③口服谷氨酰胺是否可以改善放化疗患者的免疫功能及肠道屏障功能。

他们用AH109A肝细胞瘤细胞或吉田肉瘤细胞接种雄性14Donryu大鼠诱导肿瘤，用U-C-谷氨酰胺输注检测谷氨酰胺产量，用U-14C-精氨酸输注检测精氨酸向谷氨酰胺的转化，用1-14C-亮氨酸输注观察谷氨酰胺对蛋白质代谢的影响。

临床研究中，他们将13例放化疗食管癌患者随机分为对照组及谷氨酰胺补充组（30g/d，连续4周）。发现：荷瘤大鼠尽管谷氨酰胺产量升高、精氨酸向谷氨酰胺转化增加，但是血浆及肌肉谷氨酰胺水平降低；化疗期间经PN补充谷氨酰胺可以降低整体蛋白质降解；食管癌患者放化疗期间口服补充谷氨酰胺可以增强淋巴细胞有丝分裂功能、降低肠道黏膜通透性。

结论认为：荷瘤宿主组织谷氨酰胺缺乏，谷氨酰胺补充可以减少肌肉蛋白质丢失，增强免疫功能，保护肠道黏膜屏障。

尽管蛋白质在人体代谢与功能中有着无可比拟的作用，但是，氮平衡在肿瘤患者的作用远远没有得到应有的重视。

最新版（2009年）的ASPEN指南根本没有提到肿瘤患者的AA需要量。最新版（2009年）ESPEN指南对AA的描述也只有寥寥数字：肿瘤患者的AA需要量推荐范围最少为1g/(kg∙d)到目标需要量的1.2~2.0g/(kg∙d)之间。

综合多项研究，BozzettiF等认为，肿瘤恶液质患者蛋白质的总摄入量（静脉+口服）应该达到1.8~2.0g/(kg∙d)，BCAA应该达到≥0.6g/(kg∙d)，EAA应该增加到≥1.2g/(kg∙d)。

• 严重营养不良肿瘤患者的短期冲击营养治疗阶段，蛋白质给予量应该达到2.0g/(kg∙d)；

• 轻中度营养不良肿瘤患者的长期营养补充治疗阶段，蛋白质给予量应该达到1.5g/(kg∙d)[1.25~1.7g/(kg∙d)]；

• 日常饮食不足时，应该口服营养补充，口服营养补充仍然不足时，应该给予静脉补充。

根据恶液质状态下的病理生理变化特征、蛋白质代谢的特点，结合现有的研究结果，笔者建议提高肿瘤患者的蛋白质供给量，优先使用蛋白质水解物（水解蛋白）及短肽类制剂，提高BCAA比例[16]。