中国肿瘤:活性乳清蛋白因子在恶性肿瘤治疗中的应用进展

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活性乳清蛋白因子（wheyproteinconcentrate，WPC）作为安全有效的半胱氨酸载体，可有效促进机体谷胱甘肽合成，从而升高血清和组织中谷胱甘肽水平以及增强淋巴细胞增殖、吞噬作用和T辅助细胞和细胞毒性T细胞的天然杀伤活性，改善免疫力低下状态；同时WPC作为优质氮源能改善患者负氮平衡，能刺激肌肉蛋白质的合成，以避免或减缓发展到恶病质和由此产生的不良反应。在恶性肿瘤患者综合抗肿瘤治疗过程中，联合或强化应用活性乳清蛋白因子可以改善患者的营养和免疫状态。

有研究报道，40%-80%肿瘤患者均有不同程度营养不良，20%恶性肿瘤病患死于营养不良，主要是肿瘤导致的机体代谢功能紊乱，包括细胞因子分泌异常，胰岛素、肾上腺皮质激素代谢紊乱，免疫功能抑制，脂肪和蛋白质分解增加等^[1]。 

合理的营养治疗已成为肿瘤综合治疗重要组成部分，现代临床营养支持已超越了单纯为恶性肿瘤患者提供营养底物、纠正负氮平衡的传统观念范畴。活性乳清蛋白因子以独特的萃取技术保留乳清蛋白活性，属于优质蛋白，其最基本的营养学作用是为机体提供蛋白质合成所需的氮源，但因含有多种生物活性成分，具有抗氧化、抗炎症、抗病毒、免疫调节和保护瘦体组织等作用^[2]，口服吸收使人体淋巴细胞中谷胱甘肽含量提高，同时具有负反馈调节癌细胞 中谷胱甘肽含量作用，发挥出内源性谷胱甘肽对肿瘤的抑制作用。本文就乳清蛋白因子的研发、特性、功效作用及临床应用等研究进展作一综述。 

活性乳清蛋白因子（whey protein concentrate，WPC）又叫浓缩乳清蛋白或分离乳清蛋白，源自天然新鲜牛奶，经超滤→杀菌→浓缩→喷雾干燥，采用低温专利萃取技术（双硫键技术、蛋白活性保存技术^[3]）保留了生牛奶中的活性乳清蛋白，其必需氨基酸种类齐全，氨基酸模式接近人体，生物价(BV)高，富含人体所需要的Ca、K、Mg、Fe 等多种微量元素，加上多种生物活性成分^[2-5]，能有效改善营养状况，是一种优质蛋白质资源^[2]。  

乳清蛋白在胃酸作用下形成的乳凝块较小，基本处于溶解状态，使其在胃中快速排空，有助于增加其在肠道的吸收速率^[6]。Sindayikengera等^[7]就乳清蛋白及其水解产物与酪蛋白的营养质量，从水解度、灰分和蛋白质含量、质量（包括氨基酸组成、化学评分、必需氨基酸指数、生物价和营养指数）等进行详细对比，表明乳清蛋白及其水解产物的营养质量明显优于酪蛋白。另外，WPC较好的胃肠耐受性和口服生物利用度高，可为肠内营养制剂提供优质氮源，也可单独作为营养组分口服补充。WPC可以补充营养标准疗法，以提高临床营养治疗对癌症预防和化疗保护效果^[8]。 

Franceschelli等^[9]对262例管饲病人进行乳清蛋白干预的回顾性研究，发现WPC能有效提升患者体细胞量（BCM）和肌肉组织水平。而Katsanos等^[10]随机将15名老年人分成乳清蛋白组、必需氨基酸 (EAA)组、非必需氨基酸(NEAA)组，检测肌肉苯丙氨酸平衡（反映正氮平衡）及胰岛素反应，结果发现仅EAA或NEAA不能有效纠正负氮平衡，而 WPC补充剂有助于维持正氮平衡，可以增加阻力训练下的 肌肉力量，促进机体肌肉蛋白合成。WPC除了有效调节运动后肌肉蛋白的合成，还具有免疫调节性能，包括抗氧化剂谷胱甘肽的合成，减轻手术对机体蛋白的分解代谢作用^[11,12]。 

氧化自由基是诱发癌症的一个常见因素，谷胱甘肽能够抗氧化并排出自由基，对癌症发生和发展起到重要的抑制作用^[13,14]。谷胱甘肽是一种普遍存在的细胞抗氧化活性物，解毒致癌物，保持蛋白质在还原状态并确保免疫系统正常运作。 

Fletcher等^[15]的一项研究显示，当机体启动免疫应答机制，淋巴细胞消耗大量谷胱甘肽。人体内谷胱甘肽浓度随着人体健康程度下降和衰老而减弱，直接关系到免疫功能。而半胱氨酸是细胞内谷胱甘肽合成的决定因素，WPC的作用机制在于作为安全有效的半胱氨酸载体，可有效促进谷胱甘肽合成，改善免疫力低下状态下的谷胱甘肽缺乏^[13]。实验表明，肿瘤预防或治疗中服用WPC可升高血清和组织中谷胱甘肽水平，增强淋巴细胞增殖、吞噬作用，增强T辅助细胞和细胞毒性T细胞的天然杀伤活性^[16]。癌细胞中谷胱甘肽的浓度也是化疗和放疗对癌细胞杀伤力的决定性因素。

在对健康年轻人的一项对照临床研究^[17]也表明，WPC可以有效提高淋巴细胞内谷胱甘肽含量，提升率在35.5%，且可以明显提升肌肉表现力，两组30秒大腿活动能力检测WPC组提升13.0%（P<0.02），而安慰剂组提升1%（P<0.02）。李文华等^[18]在对田径运动员口服补充WPC的对比研究中发现，乳清蛋白补充剂能够通过增强抗氧化酶，尤其是谷胱甘肽相关酶的活性来减少自由基代谢产物的生成， 明显提高运动员抗氧化能力。 

另一项免疫反应强度实验研究^[19]证实，WPC对免疫提升效果大于补充游离半胱氨酸。该实验将小鼠分为3组，分别喂食20%WPC，酪蛋白（C）和酪蛋白、WPC相同浓度半胱氨酸（C+Cys），在对绵羊红细胞产生免疫反应后的第 3、4、5、6天，检测小鼠脾脏斑块生成细胞数量，结果显示，WPC组免疫反应强于C组和C+Cys组，活性乳清蛋白对免疫提升的效果优于补充游离半胱氨酸。可能原因为WPC并不是单纯补充半胱氨酸，还与其余活性乳清蛋白成分联合提高相关组织中的谷胱甘肽浓度相关，从而提升免疫力^[20]。 

癌症一个关键特点是肌肉损耗在恶病质中比预期会更快速的发生，除了食欲不振、早饱，发生在癌症患者中的代谢变化（炎症，胰岛素抵抗）可能加大了肌肉消耗^[21]。目前公认经癌症治疗的患者肌肉质量的维持对改善其生存时间和生活质量是至关重要的^[22,23]。一项随机、对照、双盲、平行组设计的研究发现^[23]，在癌症患者正常的饮食摄入量中，基础蛋白质摄入对肌肉蛋白的合成少，常规营养补充无效，而在治疗中添加或提高WPC能刺激肌肉蛋白质的合成，以避免或减缓发展到恶病质和由此产生的不良 反应。研究认为WPC中的β-乳球蛋白、α-乳白蛋白等成分具有先天调节能力和适应性免疫功能，可直接通过激活患者中性粒细胞生产和某些细胞因子和趋化因子（如IL-8，IL-6）的积聚，以增强抗炎效果和免疫力^[24]。 

Gillis团队的一项双盲、随机、安慰剂对照试验^[25]，研究对结直肠肿瘤围手术期患者行乳清蛋白补充与康复训练的干预，除了单独营养咨询，通过间接量热法，个人蛋白质需求计算为总能量的20％支出（约1.2~1.5g/kg/d），以符合确定由ESPEN设定为手术患者的临床营养治疗指南曰手术前后对患者进行6min步行实验测定，以评估营养治疗和康复训练对患者围手术期功能性行走能力和机体恢复。该研究证明，运动康复训练作用主要在于刺激合成代谢， 乳清蛋白补充则提供最佳增益蛋白质以支持术后合成代谢，有效促进功能性运动能力和恢复。 

关毅^[26]对术前口服乳清蛋白对胃肠道肿瘤手术患者胰岛素抵抗和应激反应的影响进行了报道，认为术前口服乳清蛋白可有效降低胃肠肿瘤患者术后初期炎症水平和并发症发生率，且有效改善临床结局如减少抗生素使用、缩短术后发热时间、肛门排气时间及平均住院日等，值得临床推广应用。 

WPC除对谷胱甘肽的双向调节作用外，研究发现，还可以明显提高肿瘤细胞的凋亡率。一项将人体肝癌细胞HepG2分成4组，不同培养基培养4天后，对照组为普通培养基，第二组为WPC（1mg/ml）组，第三组使用黄芩苷元（25μM和50μM）作为培养基，第四组使用WPC（1mg/ml）混合不同浓度黄芩苷元（25μM和50μM）作为培养基。WPC提升黄芩苷元对HepG2的杀灭作用显著院黄芩苷元（25μM）混合WPC组和单用黄芩苷元（50μM）组效果几乎一致，黄芩苷元浓度50μM混合WPC组对HepG2的杀灭效果提高近1倍^[27]。从这个实验结论可以看出，WPC联合药物可以提升对肿瘤细胞的杀灭作用。 

有一项对生存质量和生存时间临床应用研究^[28]，将66例非小细胞肺癌患者随机分为两组，分别服用WPC和酪蛋白（13g/day）。两组病人体重都下降超过3%，对比发现口服WPC改善放化疗病人生存质量，扭转体重骤减，恢复握力。石学新^[29]、陈燕波等^[30]通过对肺癌围手术期患者进行WPC营养支持的临床效果也表明，口服乳清蛋白对肺癌患者术后营养状况明显改善。 

沈颖等^[31]研究认为肿瘤患者化疗期间，肠内营养联合WPC应用有利于机体营养状况和免疫功能的维持和改善，促进化疗患者蛋白质的合成和有效发挥化疗抗肿瘤作用，且无服用胃肠不良反应。 

营养支持可提高恶性肿瘤患者对放化治疗的耐受性及敏感性、减少并发症，提高生存质量，而且可望调节肿瘤异常代谢、抑制肿瘤生长、延长生存时间。因此，营养支持应该成为肿瘤最基本、最必需的治疗措施、抗肿瘤治疗的重要环节以及肿瘤综合治疗的重要组成。肿瘤营养疗法是与手术、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等肿瘤基本治疗方法并重的另外一种治疗方法，它贯穿于肿瘤治疗的全过程，融汇于其他治疗方法之中^[22,33]。 

WPC在恶性肿瘤治疗过程中能提供优质蛋白质，且能抑制癌细胞扩散转移，辅助药物杀死癌细胞，以及改善患者生存质量和生存时间，为癌症营养治疗提供了一种选择思路。

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