科学家发现ALS相关蛋白质的一个关键功能

根据一项最新发表于《分子细胞》（Molecular Cell）杂志的研究，来自约翰霍普金斯大学布隆博格公共卫生学院（Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health）的科学家们发现FUS是细胞中最重要调节系统之一的核心组件。

FUS在细胞中的确切功能以及它的紊乱为何会造成ALS和FTD中神经细胞死亡，长期以来一直是个谜。然而，科学家们发现了证据，表明FUS是微RNA介导的基因沉默系统（microRNA-mediated gene silencing system）的重要组成部分，该系统可以通过阻断某些基因翻译为蛋白质而精细调控细胞活性。

“成千上万的微RNA在细胞中作为该系统的组成部分发挥作用，我们的发现提示FUS的破坏可能导致正常基因表达调节的普遍失灵，继而可能促使这些神经退行性疾病的发生，”该研究通讯作者、布隆博格学院生物化学和分子生物学系副教授Jiou Wang博士说，“了解这些疾病的起因显然有助于开发治疗策略。”

ALS时刻影响着大约30000美国人的生活，该病以中枢神经系统中控制肌肉的神经元退化为特征，最终会导致呼吸衰竭。大部分患者会在最初症状出现后几年内离世。FTD是65岁以下人群中发病率仅次于阿尔茨海默氏症（Alzheimer’s disease）的痴呆症，该病主要涉及额叶和颞叶神经元退化，伴随认知和执行功能障碍。在确诊10年之内，该病往往会发展为严重的痴呆和瘫痪，并最终致命。

研究者们2009年首次发现遗传性FUS突变和ALS及FUS的子组病例有关。FUS蛋白质正常情况下应该位于细胞核之中，但之后的研究发现，即使没有发生突变，该蛋白质依然经常存在于细胞核之外的异常团块中。表明它的破坏是疾病过程中的一个常见事件。

了解FUS在细胞中的正常功能可以为ALS和FTD的起因提供线索。FUS是一种RNA和DNA结合蛋白，主要在细胞核内发挥作用。已经表明它参与DNA损伤的修复工作。它也与基因表达的调节有关——破坏FUS会导致一些微RNA的水平改变，后者是小的RNA分子，帮助调节是否将基因翻译为蛋白质。然而，FUS蛋白质的完整功能以及它与ALS和FTD相关联的机制一直都不明确。

Wang和同事们首先发现FUS结合到一种被称为Argonaute2的蛋白质，该蛋白质是Argonaute蛋白家族的一员。Argonaute是细胞中微RNA基因沉默系统的重要组成部分。微RNA将Argonaute引导到特定靶点信使RNA，后者将会被翻译为蛋白质。Argonaute的工作是摧毁这些信使RNA靶点，通常是将它们切成两半。该系统是细胞活动的重要调节者，旨在保持细胞健康，并在快速变化的环境和压力下工作。FUS和一种关键Argonaute蛋白质相关联，意味着FUS可能是该系统的重要和核心部分。

在进一步的实验中，科学家们发现，如果把FUS从细胞内移除或着替换为ALS相关突变版本，则会显著减少若干微RNA的沉默活性，而这些微RNA靶向并沉默的是可能会导致ALS的基因。事实上，微RNA所受的影响可能远不止于此，因为研究人员观察到数百个基因转录本的水平发生改变。许多变化更大的基因转录本已知会参与重要的大脑活动，暗示可能对脑细胞产生强烈的影响。

该团队还表明，一种处于进化树远端的FUS版本存在于秀丽隐杆线虫（C. elegans，实验室常用的动物）中，是微RNA介导的基因沉默系统效率最大化所必需的。他们从实验得出结论：FUS在哺乳动物中也扮演着这样的角色，作为辅助蛋白与Argonaute2、微RNAs和微RNAs的信使RNA靶点相互作用。

“Argonaute蛋白质和微RNAs如何有效找到信使RNA靶点被认为是一个挑战，”Wang说，“我们的研究表明，FUS作为一类RNA结合蛋白的一部分，可以帮助引导和定位。”

这反过来表明——事实上，这项研究的结果直接表明——FUS的破坏，比如ALS有关突变，将损害大量基因基于微RNA的调节。尽管ALS和FTD中神经元死亡的确切原因尚不清楚，但受影响的细胞可能是那些特别容易受这种特殊类型大规模基因失调影响的细胞。

Wang和同事们正在进一步研究，以确定是否存在其他拥有相同微RNA辅助者功能的RNA结合蛋白。如果有的话，它们可能与ALS和其他神经退行性疾病有关。

“我们对利用这些研究来开发新的神经退行性疾病生物标志物和治疗策略很感兴趣，”Wang说道。

原文链接：

https://www.jhsph.edu/news/news-releases/2018/scientists-discover-a-key-function-of-als-linked-protein.html

翻译：陈楠

校审：曹文东/夏蓓

本文由中国罕见病网编译，转载请在文章开头注明出处。

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