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【易路科研】之蛋白质泛素化

泸医基础分团委学生会 2020-05-21 12:18:10

蛋白质泛素化

#科学进展#

来自华盛顿大学的华裔科研人员郑宁助理教授发表了一篇有关泛素蛋白连接酶结构生物学的新文章。自2000年以来,郑博士先后在Cell、Nature和Science等国际权威杂志上发表了多篇文章,并且有三篇文章成为杂志的封面故事进行推荐。 蛋白质泛素化作用是后翻译修饰的一种常见形式,该过程能够调节不同细胞途径中各式各样的蛋白质底物。通过一个三酶级联(E1-E2-E3),蛋白质的泛酸连接又E3泛素连接酶催化,这种酶是cullin-RING复合体超级家族的最佳代表。

 在从酵母到人类的各级生物中都保守的DDB1-CUL4-ROC1复合体是一种确定出的cullin-RING泛素连接酶,这种酶调节DNA的修复、DNA复制和转录,它能被病毒所破坏。 由于缺少一个规则的SKP1类cullin连接器和一种确定的底物召集结构域,目前人们还不清楚DDB1-CUL4-ROC1 E3复合体如何被装配起来以对各种蛋白质底物进行泛素化。

 在这项新的研究中,郑博士等人对人类DDB1-CUL4A-ROC1复合体被病毒劫持的形式进行了晶体结构分析。分析结果表明DDB1利用一个β-propeller结构域作为cullin骨架结合物,利用一种多变的、附着的独立双β-propeller折叠来进行底物的呈递。 

protein

 通过对人类的DDB1和CUL4A复合体进行联系提纯,然后进行质谱分析,研究人员确定出了一种新颖的WD40-repeat蛋白家族,这类蛋白直接与DDB1的双propeller折叠结合并充当E3酶的底物募集模块。这些结构和蛋白质组学研究结果揭示出了cullin-RING E3复合体的一个新家族的装配和多功能型背后的结构机制和分子逻辑关系. 过去在对生物体基因功能研究时,通常利用反义寡核苷酸、核酶等抑制目的基因表达,而近年来发现了一种新的诱导基因沉默的技术,即RNA干扰(RNA interference,RNAi).与其它关闭基因工具不同,RNAi是一种由双链RNA介导的特异性抑制同源基因表达的技术.由于它具有高特异性和高效性,已经广泛应用于植物、真菌、蠕虫和低等脊椎动物以及哺乳动物的基因功能研究,并且在人类基因组功能研究和基因药物研制及基因治疗等方面,有很好的应用前景。

生物芯片

通过对微加工获得的微米结构作生物化学处理能使成千上万个与生命相关的信息集成在一块厘米见方的芯片上。采用生物芯片可进行生命科学和医学中所涉及的各种生物化学反应,从而达到对基因、抗原和活体细胞等进行测试分析的目的。生物芯片发展的最终目标是将从样品制备、化学反应到检测的整个生化分析过程集成化以获得所谓的微型全分析系统(micro total analytical system)或称缩微芯片实验室(laboratory on a chip)。生物芯片技术的出现将会给生命科学、医学、化学、新药开发、生物武器战争、司法鉴定、食品和环境卫生监督等领域带来一场革命。

 美国伊利诺伊州立大学的科学家成功合成出一种可以让肿瘤细胞自行凋亡的分子。 在罹患肿瘤疾病期间,有缺陷细胞按程序凋亡的过程被破坏,癌变细胞能够对抗机体发出的凋亡信号,这样癌变细胞就可以毫无监控地分裂,并形成肿瘤。 根据科学家们掌握的证据,癌变细胞的这种能力与半胱天冬酶-3的缺失有关,这种蛋白酶参与到细胞凋亡过程中。由于癌变细胞中半胱天冬酶-3酶原蛋白形成caspase-3的过程被破坏,所以这种蛋白酶的数量不足。 而合成分子PAC-1能够促进半胱天冬酶-3的形成。同时,它还激活了从小鼠和人类肿瘤中分离出来的癌变细胞的自然死亡的过程。PAC-1主要是针对那些procaspase-3含量较高的细胞发挥作用。同时,健康细胞对于PAC-1的作用并不敏感,因为健康细胞中procaspase-3的含量并不高。


通过蛋白质泛素化进行人类基因修饰与疾病的检测,是蛋白质研究在生理方面重要的作用


美国肯塔基州大学(UK)的Gary Van Zant博士及其研究小组在国际权威科学杂志《自然遗传学》上发表了他们的一项重大成果。他们绘制了一个干细胞基因和它的蛋白产品Laxetin,并且在此工作基础上,进行了鉴定基因自身的调查研究。研究者希望该基因与它的蛋白产品Latexin能够应用于临床。比如,增加进行化疗或者骨髓移植病人的干细胞数量。化疗病人一个大难关是面临治疗后干细胞丧失。这就限制了化疗所能进行的剂量与类型。但是如果Latexin能够用于增加干细胞数量,病人就能够接受更大剂量化疗,并能更快速恢复。在骨髓移植中干细胞数量增加同样有用,在这里需要大量的干细胞来帮助病人从癌症恢复。

另外一个Latexin可能的应用是帮助脐带血中干细胞数目,这同样用于血髓移植中移植健康干细胞。目前,脐带血中干细胞移植仅能用于儿童因为脐带血不含有移植给成人所需的足够干细胞数量。 目前仅在骨髓的干细胞群中检测了Latexin效果。Van Zant说,可能或者很可能在如肝,皮肤,胰腺或大脑组织中的干细胞群能受Latexin的类似影响。这为使用干细胞治疗如由肝病,糖尿病损伤或者中风造成的中枢神经损伤等其他疾病和状况开辟了新的治疗策略。 研究者同样看到了基因在如白血病和淋巴瘤中正常干细胞转化为癌变干细胞的可能作用。如果基因确实起作用,那么同样可能是新治疗方法的关键。

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单位|基础医学院分团委

部门|宣传部

编辑|刘文静

图文|网络