Nature Materials 癌症疫苗实现高强度相应-肿瘤免疫时代已经完全来临

随着癌细胞不断突变其DNA，它们也会产生蛋白质，这些蛋白质会因其肽序列的微小变化而与正常细胞相比发生改变。就像我们体内的每一个细胞都向我们的免疫系统呈现部分肽段以将其自身识别为“自我”，癌细胞呈现其错误的新肽（或新抗原），从而显示自己为外来或“非自我”。这些新抗原，免疫系统的树突状细胞（DC）可以启动强烈的T细胞应答，以攻击表达它们的非常癌细胞。

癌症研究人员已经认识到新抗原作为疫苗靶标的潜力，并且在动物模型和早期人体临床试验中，他们成功地鉴定并创造了新抗原的鸡尾酒，以针对自己的癌症给患者接种疫苗。然而，生成有效的疫苗仍然是一项艰巨而繁琐的工作，因为含有新抗原的疫苗组分通常需要复杂的化学或物理修饰，并且新抗原可以快速从体内清除，这可能会限制其向DC呈递。

由哈佛大学Wyss生物启发工程研究所，哈佛大学John A. Paulson工程与应用科学学院（SEAS）和Dana-Farber癌症研究所的研究小组发表的一项研究报告描述了一种使用可注射脚手架的疫苗方法装载有选择的肿瘤表达肽。在小鼠模型中，疫苗被证明能够根除大肿瘤和肿瘤转移，创造肿瘤记忆，使未来的肿瘤排斥成为可能，并与检查点治疗强有力地协同作用，这是一种不同的免疫治疗方法，临床上用于重新刺激衰老的抗肿瘤免疫癌症患者。

“在免疫治疗中使用新抗原具有巨大的热情，因为预测它们在个体肿瘤中变得越来越可靠。我们的材料方法能够在单个支架上非常容易和高效地混合和匹配预测的新抗原，作为递送载体可以插入现有管道中，以实现更有效的个性化癌症治疗，“Wyss研究院核心教授成员David Mooney博士说。 

该团队利用他们以前开发的可编程生物材料制成的小型介孔二氧化硅棒（MSRs），可以将其注入皮肤下，并自发组装成能够吸引和刺激DC的三维支架。在他们的新研究中，他们用聚乙烯亚胺（PEI）涂覆了MSR，聚乙烯亚胺（PEI）是一种以前用于将DNA和蛋白质递送到细胞的聚合物，据推测具有免疫刺激作用。 “这使我们能够实现两件事：它能够随时吸收多种肽，无论其固有性质如何，无需进一步修饰它们;并且通过将DC与肽一起摄取，PEI增强了DC在我们的小鼠模型中对DC的刺激以及随之而来的肿瘤定向的细胞毒性T细胞应答，“第一作者Aileen Li博士说，现在是加州大学旧金山分校的博士后研究员。

除了PEI包衣外，疫苗还含有帮助它们吸引DC和促进免疫功能的因子。通过比较它们来控制缺乏PEI但具有所有其他成分的疫苗，研究小组发现它们在激活DC群体，刺激它们与附近淋巴结中T细胞的相互作用方面效率更高，并且驱动循环杀伤T细胞能够识别肿瘤特异性肽。

这些进步提高了该策略的临床潜力，也转化为临床相关肿瘤的小鼠模型，研究人员由Dana-Farber癌症研究所癌症免疫学系主任Kai Wucherpfennig博士领导的合作团队。

首先，他们设计了一种疫苗，该疫苗提供了人瘤病毒（HPV）中众所周知的E7癌蛋白的模型肽，这种癌蛋白会导致宫颈癌和其他癌症。令人印象深刻的是，单次注射疫苗导致快速彻底根除小鼠中的HPV肿瘤，其中80％的动物寿命超过150天。相比之下，大多数未经处理的动物已经在30天内屈服于癌症，并且缺乏PEI和传统配制的疫苗的对照疫苗仅提供约一半的效果。即使在注射后六个月，用PEI制剂接种的动物仍可破坏肿瘤细胞，表明它们已形成对肿瘤的强大免疫记忆。

该研究小组通过对更恶性和难以治疗的肿瘤模型进行研究，更密切地模拟了人类患者潜在的未来新抗原方法。 “我们将最近在小鼠黑色素瘤和结肠直肠肿瘤中鉴定到的五种新抗原引入我们的生物材料支架中，发现单次注射疫苗清除了肿瘤转移，并提供了对与多次注射相当的肿瘤的强免疫应答现有的疫苗“，作者说。当与免疫检查点疗法相结合时，这种疗法可以广泛地增强针对肿瘤的杀伤性T细胞活性，这种方法引起了协同作用，其中疫苗和检查点疗法的效果都得到了增强。不同的免疫检查点疗法目前在临床上进行，但是它们在许多患者和肿瘤中的效果仍然很弱。该团队认为，将他们与生物材料支持的新抗原方法结合起来可以更有效地治疗许多患者。

“这种基于生物材料的新型癌症疫苗疗法具有巨大的临床潜力，因为它通过利用让他们首先出现的过程来显着提高我们攻击肿瘤的能力。这是令人兴奋的免疫肿瘤学领域的下一步，“Wyss研究所创始主任Donald Ingber医学博士说，他也是HMS血管生物学Judah Folkman教授和波士顿儿童医院血管生物学项目，以及SEAS的生物工程教授。