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Nature:基因差异如何造成蛋白质水平上的影响

精准医学与蛋白组学 2019-12-02 12:16:34

第一次结合两种新兴的大规模实验技术:多通道质谱分析法和具有高水平自然遗传多样性的小鼠种群,哈佛医学院(HMS)和Jackson实验室(JAX)的研究人员解决了生物学和医学中一个悬而未决的问题:遗传变异是如何影响蛋白质水平的?


蛋白质是构成所有细胞和生物结构与功能“零件表”的氨基酸链。因此,了解蛋白质表达的调控对于认识正常发育和疾病至关重要。分子生物学的中心法则描述了遗传信息从DNA向RNA和蛋白质传递的过程——DNA序列首先被转录为信使RNA(mRNA),随后细胞的蛋白质构建机器将mRNA序列翻译为蛋白质的氨基酸序列。


鉴于RNA与蛋白质之间这种直接的关系,人们普遍认为蛋白质表达密切追随mRNA表达。然而,一些研究比较细胞mRNA水平和蛋白质水平后,揭示出了两者之间惊人高水平的不一致,表明有1个或以上的机制发挥作用根据影响mRNA水平的遗传变异缓冲了蛋白质水平。以往旨在鉴别出这些机制的小鼠和人类细胞系实验一直未取得确定的结果。


Jackson实验室教授Gary Churchill博士联合哈佛医学院细胞生物学教授Steven Gygi博士解决了这一谜题,研究结果发布在《自然》(Nature)杂志上。


2015年,在发表于Cell杂志上的一篇论文中,Gygi和Wade Harper领导的一个研究小组着手捕获及编写人类蛋白质组中所有蛋白质复合物的目录,构建出了一张他们称作为BioPlex网络的图谱。利用高通量的亲和纯化及质谱法,他们研究了超过10%的人类蛋白质组。


由8种首建者小鼠品系生育出来的多样性远交系小鼠包含广泛的遗传变异。Churchill说:“我们的小鼠种群具有5000多万SNPs(单核苷酸多态性),Steven Gygi可检测成千上万而不是几十个蛋白质的水平。这带来了全新的分析规模。”


Gygi和Churchill在这篇Nature文章中比较了192只多样性远交系小鼠肝脏中的mRNA和蛋白质水平。


研究人员鉴别出了与小鼠间蛋白质水平差异相关的2,866个遗传标记(蛋白质数量性状位点,pQTL),观察到两种惊人的模式。大多数有“局部”pQTL(影响蛋白质丰度的遗传变异定位在蛋白质编码DNA序列的附近)的蛋白质,显示出蛋白质水平密切追随mRNA水平的有力转录调控证据。与此形成鲜明对比,具有“遥远”pQTL(影响蛋白质丰度的遗传变异定位远离蛋白质编码DNA序列)的蛋白质,似乎完全与它们对应的mRNA丰度无关联。通过采用一种新的统计方法,他们证实许多遥远pQTL的转录后影响可归因于第二种蛋白,揭示出了广泛的直接蛋白质-蛋白质互作网络与紧密调控的细胞信号通路。研究人员在合作杂交小鼠中验证了他们的研究结果。


Gygi说:“我们现在可以揭示出基因、转录和蛋白质之间从前未知的关系。我们的研究结果表明了一个新的预测性基因组学框架,结合定量蛋白质组学和转录组学来推断出一种特异遗传变异的全蛋白质组效应。有了这一框架,研究人员可以探索和微调与它们的物理过程,感兴趣的疾病或特征相关的信号通路。


参看文献

Defining the consequences of genetic variation on a proteome-wide scale. Nature. 2016 Jun; 534(7608): 500-5.