和中国专家组团看SABCS| HER2蛋白低表达高危乳腺癌患者曲妥珠单抗治疗无明显疗效

拨云见日之精准医学：

HER2蛋白低表达高危乳腺癌患者曲妥珠单抗治疗无明显疗效

哈尔滨医科大学附属第二医院  陈晰  张建国

陈晰教授（左一）和张建国教授（左二）在会议现场

在精准医学个体化治疗大时代背景下，乳腺癌临床医生给出的任何治疗方案都严格源于患者分子标志物表达情况，既将乳腺癌分类为四大类型：LuminalA、LuminalB、HER2和三阴性乳腺癌（TNBC）型。

研究背景

Lajos教授进一步诠释乳腺癌精准分类不能仅仅只依靠免疫组化结果，他领衔的1项美国MD安德森癌症中心（MDACC）研究，纳入465例免疫组化ER+乳腺癌患者，但经Affymetrix U133A芯片分析，ER1-9%（+）低表达组仅有24%为真正ESR1 mRNA表达，其余76%无真正ESR1表达（6/25人），基于PAM50基因分型显示，ER低表达组有高达32%实为HER2扩增型（8/25人），此试验说明，ER低表达人群往往暗藏玄机，有部分真正HER2+患者被低表达ER“浑水摸鱼”，这也正是多数大型随机临床试验cut-off值均为10%以上的原因所在。

精准的基因分型毋庸置疑将指引精确高效的个体化治疗，以此PAMELA研究带来了令人惊喜的HER2-E型双靶向新辅助治疗高病理完全缓解诶（pCR）率（无化疗），入组151例HER2阳性（CISH+）stageⅠ-Ⅲ期患者，基线时以PAM50进行基因分型为LuminalA、LuminalB、HER-E（HER-2过表达型） 、Basal-like和Normal-like亚型，经历18周术前双靶向曲妥珠单抗+拉帕替尼新辅助治疗。主要研究终点是各组的PCR率。结果显示101例基线HER-E亚型患者PCR率为41%，其他4种非过表达亚型患者PCR率仅为10%（HR=6.2，95%CI 2.3-16.8，P=0.0004），差异显著。该研究提示，既往在传统HER2阳性患者中，并非所有人都对抗HER2靶向治疗敏感，只有HER-E型才是真正的敏感型，可获得纯双靶向治疗的高pCR率。

以抗HER2治疗效果评判，所谓HER2阳性未必是真阳，那么所谓的HER2阴性是否是真阴呢？NSABP B-31和NCCTG N9831试验的回顾性研究似乎给出了一些端倪，分别有5%（174例）和9.7%（103例）HER2阴性患者从曲妥珠单抗治疗中获益。Soonmyung教授随后对NSABP B-31试验进行深入探索，将1579例患者分为模型组（588例）和预测组（991例），从模型组的462个基因中提取ERBB2、c17 or f37、GRB7、ESR1、NAT1、GATA3、CA12和IGF1R 8个显著相关基因建立三维预测模型。将预测组按此模型分为对曲妥珠单抗无获益、中度获益及显著获益3组，进一步基因测定发现第1组ER高表达、HER2中表达，无获益，占10%；第2组ER中表达、HER2无表达，中度获益占45%；第3组ER低表达或无表达、HER2高表达，显著获益占45%，从而引出一道震撼学界的思考题：HER2阴性能从曲妥珠单抗治疗中获益吗？

研究简介

正在召开的2017年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）公布了一项重磅Ⅲ期随机临床研究NSABP B-47试验结果，即HER2阴性（蛋白低表达、ISH-）高危患者加用曲妥珠单抗治疗没有任何获益，使之前甚嚣尘上最终落下帷幕。B-47试验入组3270名腋淋巴结阳性HER2 1+ 或 2+（ISH-）患者进行辅助治疗，随机分为两组，第1组化疗组AC→WP，TC；第2组化疗+曲妥珠单抗1年组，中位随访46.1个月，主要研究终点是浸润性疾病无病生存（IDFS），次要研究终点有无病生存（DFS）、总生存（OS）、无乳腺癌生存（BCFS）等。结果，IDFS:1组89.2%，2组89.6%（HR:0.98，95%CI 0.77-1.26，P=0.90）无任何显著差别，其他次要研究终点均无差别，且2组较1组副反应显著升高。