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【综述】寻常型天疱疮管理的的难题和解决方案(2)

皮科周讯 2020-01-13 16:25:58

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我们将为大家提供2期连载内容,本文为第2期


麦考酚酸酯


MMF是一种安全的类固醇节制剂。根据EDF指南,它被认为是一线免疫抑制佐剂。最佳剂量依据患者体重确定,75 kg普通患者推荐每天给药2 g。已提出逐渐增加剂量,每周增加500 mg,直至达到每天2 g,以避免胃肠道不良事件,但其有效性存在争议。近期一项随机对照试验发现轻度或中度寻常型天疱疮患者MMF (每天2 or 3 g)联合口服糖皮质激素治疗的疗效并未优于口服糖皮质激素与安慰剂治疗。主要终点目标为患者对治疗的应答。其他临床研究者发现采用MMF辅助治疗对寻常型天疱疮患者体内类固醇减少无临床意义。MMF联合泼尼松治疗在治疗寻常型天疱疮复发患者或先前治疗失败的顽固性寻常型天疱疮患者中具有更显著的作用。


环磷酰胺


根据EDF指南,环磷酰胺被认为是一种二线免疫抑制佐剂,可每天静脉滴注500 mg或每天口服2 mg/kg。未证明环磷酰胺单药治疗优于泼尼松龙治疗。一些作者认为其作为辅助治疗药剂作用优于硫唑嘌呤或麦考酚酯。潜在的长期副作用(不孕、致癌风险增加、感染、泌尿系统并发症和淋巴细胞减少)进一步限制了环磷酰胺的使用。


氨苯砜


氨苯砜作为类固醇节制剂推荐给药剂量为每天100 mg或不高于1.5mg/kg。一项随机对照试验示,作为类固醇节制剂当主要终点目标为逐渐较少泼尼松龙剂量至≤7.5mg/d时,氨苯砜作用优于安慰剂。然而,氨苯砜在疾病缓解方面未有任何优势。进行氨苯砜治疗前,应进行血清G6PD活性测试。


甲氨蝶呤


甲氨蝶呤作为类固醇节制剂,可每周给药10-20 mg。评估甲氨蝶呤治疗寻常型天疱疮疗效的文献资料罕见。近期一项回顾性研究报道,25例患者中21例寻常型天疱疮严重度降低,且当其最为佐剂,每周给药15 mg,持续6周后,可逐渐减少类固醇用量。


利妥昔单抗


利妥昔单抗是一种抗CD20人源化单克隆抗体,具有降低桥粒芯蛋白自身抗体和选择性减少B细胞的潜能。根据EDF,利妥昔单抗适用于依赖于多于10mg泼尼松龙联合免疫抑佐剂治疗的患者。文献中的给药方案为每2周注射1000mg或每周给药375 mg/m2 。该剂量也可用于治疗临床上复发患者。一项采用利妥昔单抗治疗严重天疱疮的荟萃分析显示,约95%的患者缓解。完全缓解后,预防性输注未有任何额外疗效。每周给药,严重感染发生率为3.9%,而每2周给药,严重感染发生率为15.21%。然而,不可预见的致命感染,如进行性多灶性白质脑病,因疾病的罕见性难以评估。同时长期抗生素和疱疹病毒预防性治疗已被证明可大大降低感染。利妥昔单抗治疗难以消除对类固醇或免疫抑制性药物的需求­,已发表的研究中的大多数患者,采用这些药物与利妥昔单抗联合治疗。治疗开始之前,医师必须确立特定目标和基本终点。他们也应该意识其潜在的副作用和缺乏长期使用的反应数据。治疗中和治疗后需密切监测患者。


静脉内免疫球蛋白类


IVIG用于治疗顽固性疾病或对免疫抑制佐剂禁忌患者。常用剂量为每个周期静脉注射2g / kg,每月持续2-5天。一项多中心随机对照试验比较了IVIG不同剂量治疗与安慰剂注射治疗的疗效,发现IVIG对顽固性天疱疮的管理十分有效,表明患者应答与给药剂量的关系。IVIG可作为全身性糖皮质激素治疗的佐剂和免疫抑制佐剂。治疗应持续数天,以避免副作用,如头痛和恶心。IVIG可诱发偏头痛患者无菌性脑膜炎,并禁用于IgA完全缺失患者。


英夫利昔单抗


英夫利昔单抗是一种嵌合型单克隆抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。已发现肿瘤坏死因子-α通过棘层松懈细胞在寻常型天疱疮患者中高度表达。若干病例报告和病例系列报道了英夫利昔单抗成功治疗寻常型天疱疮患者。另一方面,存在若干病例系列和一例小的对照研究表明采用英夫利昔单抗治疗寻常型天疱疮患者无效。存在一例患者采用英夫利昔单抗治疗类风湿性关节炎后发展为落叶型天疱疮。目前证据背景下,英夫利昔单抗对治疗寻常型天疱疮无效。


其他治疗方法



除了上述药物,全球皮肤科医师在临床实践中采用其他疗法治疗寻常型天疱疮患者,包括免疫吸附、血浆置换疗法-血浆去除术和体外光化学疗法。


免疫吸附治疗


通过免疫吸附可快速去除循环中抗Dsg1、Dsg3的自身抗体。其适用于糖皮质激素联合硫唑嘌呤或霉酚酸酯治疗病情未能控制的顽固性寻常型天疱疮患者。推荐的4个疗程的免疫吸附治疗为连续治疗4天(每天2.5倍血浆容量),4周后再次接受治疗。可与免疫抑制剂(如利妥昔单抗和环磷酰胺)联合治疗。禁忌症包括严重的全身性感染、心血管疾病、出血性素质。尽管在疗效和安全性方面免疫吸附远远优于血浆置换术,但吸附器的高成本是主要限制因素。


血浆置换疗法-血浆去除术


血浆去除术是一种体外血液净化技术,不断从患者体内提取全血,并分离细胞成分和血浆。细胞成分同置换的液状蛋白一同返回患者体内。血浆置换被认为是严重寻常型天疱疮患者最有效的辅助疗法,通过降低自身抗体血清水平控制疾病活动。血浆置换可在血库中采用离心分离设备进行。双过滤血浆置换是一种较新疗法,由于其安全性优势,目前盛行。在双过滤血浆置换中,选择性地除去免疫球蛋白,同时使白蛋白的损失最小化。缺乏关于治疗次数和频率的标准化方案;但是,7-10天内进行四次或五次的血浆置换(每次交换1-1.5血浆容量)的短期疗法,足以去除患者体内90%的初始免疫球蛋白负荷。


血浆置换是相对安全的治疗方法,感染风险主要由类固醇和免疫抑制剂联合使用引发。已报到的血浆置换的其他短暂和轻微的不良反应包括血小板减少、低丙种球蛋白血症、液体过剩导致高血压和肺水肿,低蛋白血症,贫血,白细胞减少症和低钙血症。由于蛋白质移除导致维持渗透压的液体快速转移,从而引发心脏功能受损患者更严重问题。


体外光化学疗法


体外光化学疗法包括细胞分离器收集单个核细胞,放疗伴8-甲氧基补骨脂素加UV-A照射,和处理后的细胞再次灌注到患者体内。其作用机制尚未完全阐明。现有数据表明,体外光化学疗法是I类相关肽(见于收集的单核细胞表面)的免疫原性放大器。它­已被美国FDA(美国食品药品监督管理局)批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤,且已经报道其在治疗非恶性免疫系统疾病取得了可喜成果,如寻常型天疱疮、硬皮病、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、自身免疫性糖尿病、心脏和肾移植排斥、慢性移植物抗宿主病。少数寻常型天疱疮患者采用体外光化学疗法治疗,其中大多数患者临床上显著改善,且无不良反应。


疾病控制后循序渐进治疗



EDF提出了巩固阶段后的有效治疗方法。患者通常需要1-3个月使皮损完全愈合。


一旦疾病得以控制立即减少类固醇用量。


泼尼松龙每2周减少25%。当患者使用剂量<20 mg,逐渐放慢减缓剂量。大多数患者可每4周减少5 mg。


如果减少患者口服糖皮质激素时,患者再次出现低于3个皮损,则给予最后对患者有效的剂量。


若患者病情复发(皮损>3个),再次增加口服糖皮质激素用量(恢复至上2次减量前的用量)。随后,再次逐渐减少全身类固醇用药。若疾病无法控制,则采用初始剂量。


若采用口服糖皮质激素单药治疗,可加入免疫抑制剂联合治疗。


若已采用口服糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗,则考虑更换其他一线免疫抑制剂或采用2线免疫抑制剂包括免疫吸附、IVIG和利妥昔单抗。


监测患者不良事件,并切记长期免疫治疗增加不良反应的风险。


如果你可以监测抗DSg抗体的滴度,需记住持续性高水平的抗-Dsg1对皮肤病复发有积极预测价值,而持续性抗Dsg3 IgG出现并不预示黏膜处复发。


结论



糖皮质激素仍是寻常型天疱疮治疗的金标准。近期研究的重点为寻找最有效的类固醇节制剂;然而证据仍不充分。硫唑嘌呤和MMF是一线类固醇节制剂。利妥昔单抗对其他治疗无法控制的顽固性寻常型天疱疮十分有效。相较于过去,寻常型天疱疮系统性治疗非常有效,且已成功降低不良事件发生率和发病率。然而,随着越来越多的研究对常见定义和指导方针的完善,证据级别和治疗推荐等级将提高,从而缩短治疗时间,且为患者提供更好的生活质量。


由MediCool医库软件王盼编译,上海市皮肤病医院陈裕充博士审核

原文来自:Clinical, Cosmeticand Investigational Dermatology, 21 October 2015



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