论文解读:蛋白质降解与应激反应

论文解读：

Protein degradation and the stress response

蛋白质降解与应激反应

文章发表于2012年，文章引用信息如下：

细胞需要不断应对不同的环境危害，保证细胞和基因组的完整性。代谢产物及环境的变化都会引起应激反应，细胞完整性可以通过修复应激引起的损伤，或降解、替换损伤严重的大分子。但当这些措施应对不足时，细胞就会选择更为激进的反应，如细胞凋亡或自噬来保护机体。蛋白酶体的蛋白水解作用在应激反应中起着重要的作用。它的一个重要的功能是去除受损的蛋白质，避免受损蛋白质的积累造成潜在的危害。文章主要对泛素化过程，泛素蛋白酶体系统在应激的感测、信号的传导、应激反应通路的激活中发挥的作用做综述性阐释。

泛素化过程：

泛素蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system，UPS）由泛素（Ub）、泛素活化酶（E1）、泛素结合酶（E2）、泛素连接酶（E3）和26S蛋白酶体等组成。其降解蛋白质的主要步骤：1. 靶向蛋白通过E3泛素连接酶的特异性形成；2. 多聚泛素链被26S蛋白酶体识别，对底物进行降解。

细胞应激反应：

通常细胞不感测应激物而是它们反应的产物，例如损坏的大分子或ATP产生的减少。一旦检测到应激，细胞转导信号诱导相应的反应。应激信号最终达到转录因子，通过调节基因表达激活应激反应。随后的修复和防御能力的增加可能足以适应应激环境。根据损伤的严重程度，细胞可以触发更剧烈的措施，例如凋亡或衰老。UPS在不同应激反应中均发挥重要的作用，几乎所有真核生物中应激诱导泛素基因的表达均升高为泛素对蛋白质修饰的增强提供证据。

UPS与应激的感测：

泛素系统的核心组分可以作为应激传感器，UPS的组成部分，如E3连接酶CRL3^KEAP1，SCF^MET30，SCF^FBXL5可直接参与应激感测。CRL3^KEAP1是氧化应激反应的主要调节器，其主要是硫醇的氧化还原传感器；Keap1是CRL3^KEAP1的底物受体，因此它控制泛素化和降解Nrf2转录因子，协调应激反应转录程序。SCF^MET30直接作为应激传感器可以特异性地响应营养胁迫和重金属镉、砷暴露，对一般的氧化应激反应不发挥传感作用。SCF^FBXL5是铁限制和缺氧响应的推定应激传感器，铁调节蛋白2（IRP2）促进多个mRNA的翻译，对维持铁稳态有重要作用。

UPS与应激信号传导：

泛素化在应激反应途径中的作用超越了仅仅是对蛋白质的降解作用。泛素蛋白链，线性泛素链可以产生蛋白质信号，可以被其他信号蛋白中的泛素结合结构域识别并用来构成信号枢纽。E3传导与调控应激信号的传导可通过4种方式进行，如图1。

图1 泛素连接酶参与应激信号转导的方式

UPS与应激反应通路的激活：

应激控制的E3连接酶靶目标的典型转录因子是Nrf2，nrf2是氧化应激传感器，它可以被泛素化，通过泛素连接酶CRL3^KEAP1失活。

UPS与应激反应：

大多数应激会引起其特定的反应，进而引发选择性对策，但许多应激反应都会导致蛋白质损伤，从而引起蛋白质的错误折叠。因此，蛋白质的质量控制受到各种应激条件如热，渗透，氧化和重金属的影响。作为第一反应，不同的伴侣系统尝试重新折叠蛋白。然而，当重折叠不成功时UPS降解蛋白质。泛素系统的挑战是识别未折叠或损伤的蛋白的末端。分子伴侣HSP70和HSP90在蛋白质重新折叠中起到重要的作用，除此他们还帮助连接酶CHIP 选择蛋白进行泛素化。对于CHIP是如何区分需要重折叠的中间体与不可修复的受损蛋白目前还不清楚。有研究提出“定时器”机制，即根据受损的蛋白质花费在HSP70或HSP90上的持续时间进行判断。

UPS在缺氧、热应激反应通路中的作用：

缺氧：

好氧生物体中的能量的生产需要氧气。当氧气的供应量太低而不能满足需求时，会产生显著的应激，引起快速的适应性反应。低氧的应激反应主要受到三种信号通路的调控，包括诱导低氧诱导因子（HIF），HIF1α/HIF1β调控低氧反应的许多方面。

泛素化是HIF1调控的核心，HIF1α 脯氨酸羟基化产生蛋白结合位点，该位点可以被von Hippel-Lindau蛋白（cullin-RING泛素连接酶VHL的底物受体）特异性识别的。HIF1α 泛素化诱导其自身通过AAA-ATPase p97过程被蛋白酶体降解。HIF1β 亚基保持稳定，但其在缺乏HIF1α的情况下没有作为转录因子的活性。脯氨酸羟化可以连接HIF1α 泛素化与细胞内应激反应。低氧应激反应途径说明泛素连接酶在促进应激感应，信号传导和反应途径激活中，与之密切相关重要作用。

热应激：

温度的微小变化都对细胞构成挑战，因为许多蛋白质只能在一定的温度内稳定折叠。细胞极有可能不能感受检测温度本身的变化，而是对未折叠蛋白质的积累作出反应。反应的主要调节因子是热休克因子1（HSF1）。在正常情况下，HSF1与分子伴侣的复合物处于不活跃状态。分子伴侣通过结合、协助蛋白质折叠，从而防止无用分子间的相互作用。在热应激时，伴侣蛋白与HSF1解离，重新折叠未折叠蛋白质，其释放HSF1并允许其三聚化。HSF1磷酸化，易位入核后，与靶基因启动子中的热休克元件（HSE）结合而激活转录反应。这导致分子伴侣，蛋白酶和其他重要蛋白质的增加以满足更高的需求。泛素化是热应激反应的重要组分，因为泛素蛋白酶体途径通过CHIP连接酶有效地清除末端未折叠的蛋白质。

小结：

暴露于应激状况下的多细胞生物体需要在采取措施保护细胞完整性与诱导细胞凋亡途径之间找到良好平衡，以确保生物体的存活。泛素化在这种细微调节中起着重要的作用，泛素连接酶是协调应激反应途径的关键因素。

论文解读：孙怡晴

编辑：小丸子