2017.09讨论群备忘01-肾上腺脑白质营养不良的治疗

上个月末(2017.09)，在疑难病群提到了这个病.....

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昨天（2017.10.04）在最新一期的NEJM上刊登了一篇关于脑性肾上腺脑白质营养不良（较为严重的类型）干细胞治疗的文章。

October 4, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1700554

摘要简要翻译如下（粗翻译）：

背景

在X连锁肾上腺脑白质营养不良中，ABCD1突变导致ALD蛋白功能丧失。 脑性肾上腺脑白质营养不良症的特征在于脱髓鞘和神经变性。 疾病进展常导致神经功能的丧失和死亡。目前只能通过同种异体造血干细胞移植而阻止。

肾上腺脑白质营养不良是由编码过氧化物酶体ABC半转运蛋白ALD蛋白的基因ABCD1（ATP结合盒，亚族D，成员1）的缺陷引起的X连锁遗传疾病。ABCD1中的突变导致异常分解的非常长(very-long-chain)链脂肪酸，一个主要影响肾上腺和神经系统组织的过程。被称为脑性肾上腺脑白质营养不良的炎症性脑表型大约发生在年龄在12岁以下的受影响男孩的35％左右，12岁以上的受影响患者的比例较小。经常观察到脑性肾上腺脑白质营养不良的学习和行为表现当受影响的患者年龄在3至15岁之间（中位年龄，7岁）时，往往伴随着神经功能的迅速进行性丧失。大多数患有脑性肾上腺脑白质营养不良的患者如果不用造血干细胞移植治疗，则在接受诊断后十年内死亡。

迄今为止已经确定的同种异体移植是脑性肾上腺脑白质营养不良的唯一有效疗法，如果在神经退行性早期进行，则更有可能有效。STARBEAM研究（ALD-102）是一项正在进行的多中心，单组，开放标签的2-3期基因治疗研究，其中Lenti-D药物产品涉及输注自体CD34 +造血用含有ABCD1 cDNA的elivaldogene tavalentivec（Lenti-D）慢病毒载体体外转导干细胞

方法

在单组、开放标签、2-3期安全性和有效性研究中招募了脑性肾上腺脑白质营养不良的男孩。 患者患有早期疾病并在筛查时进行磁共振成像（MRI）/钆增强。 研究治疗包括输注用elivaldogene tavalentivec（Lenti-D）慢病毒载体转导的自体CD34 +细胞。 在这个中期分析中，对患者评估了移植物抗宿主反应、死亡和主要功能障碍的发生，以及MRI的病变程度的神经功能变化等。 输血后24个月，主要终点是存活（being alive）并且无重大功能障碍。

结果

共有17名男孩接受了Lenti-D基因治疗。 临床分析时，中位随访29.4个月（范围21.6〜42.0）。 所有患者在移植后具有基因标记的细胞，在已知致癌基因或克隆生长附近没有优先整合的证据。 在所有患者中观察到可测量的ALD蛋白。 没有报告治疗相关的死亡或移植物抗宿主病; 17名患者中有15人（88％）存活，无重大功能障碍，临床症状极少。 一名神经系统恶化迅速的患者因疾病进展而死亡。 另有一名患有MRI证据显示疾病进展的患者已经从研究中撤出进行同种异体干细胞移植，随后死于移植相关并发症。

结论

这项研究的早期结果表明，Lenti-D基因治疗可能是具有早期脑性肾上腺脑白质营养不良的男孩中同种异体干细胞移植的安全有效的替代方法。 需要额外的后续行动来充分评估反应的持续时间和长期的安全性。 （由Bluebird Bio等提供资料; STARBEAM ClinicalTrials.gov编号，NCT01896102; ClinicalTrialsRegister.eu号，2011-001953-10）

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这里就来捋一捋，主要关注该病的治疗

关于肾上腺脑白质营养不良及其治疗

       肾上腺脑白质营养不良症(adrenoleukodystrophy, ALD；MIM #300100)是β氧化的一种过氧化物酶病，会导致极长链脂肪酸(very long chain fatty acid, VLCFA)在所有组织堆积。ALD包括一系列表型[包括肾上腺脊髓神经病(adrenomyeloneuropathy, AMN)]，其发病年龄和临床表现的严重程度均有不同。这些疾病统称为ALD/AMN复合症。有证据表明：蛋氨酸代谢的变化可能造成了ALD/AMN复合症中所见的表型多样性。

      肾上腺脑白质营养不良症(ALD)为X连锁疾病，由位于Xq28的三磷酸腺苷结合盒亚家族D1(ABCD1)基因的突变所致。该突变阻止了极长链脂肪酸(VLCFA)正常转运入过氧化物酶体，从而阻止了VLCFA的β氧化和裂解。异常VLCFA在受累器官(中枢神经系统、间质细胞和肾上腺皮质)中的聚积造成了这些病变中所见的功能异常。

      ABCD1突变可阻止VLCFA正常转运入过氧化物酶体，从而阻止VLCFA的β氧化和降解。现推测：基于异常VLCFA在受累器官[中枢神经系统(central nervous system, CNS)、间质细胞(Leydig 细胞)和肾上腺皮质]中的积累可能是ALD的病理过程的原因。在CNS中，ALD以炎症性脱髓鞘为特点，导致大脑和小脑白质的髓鞘发生双侧对称性、融合性丢失

      表现：

      该病的异常主要累及CNS、肾上腺皮质和间质细胞。男性患者会出现3种主要表型之一，从童年期至成年期均可见相关表现。高达50%的女性携带者可出现类似AMN的神经学征象。女性的临床病程较为缓和，其起病晚于受累男性(35岁以后)。

      肾上腺脑白质营养不良症(ALD)的儿童期脑部病变形式在4-8岁间表现出来。男孩主要表现为学习障碍和行为问题，随后出现神经系统减退，包括认知和行为异常的增加、失明及四肢轻瘫的发生。约20%的受累患者会出现抽搐。

      肾上腺脊髓神经病(AMN)主要于20-40岁的成年男性中出现症状，主要临床表现是脊髓功能异常伴腿部进行性僵硬和无力(痉挛性下肢轻瘫)、括约肌控制异常及性功能障碍，大多数患者有肾上腺功能不全。AMN也可表现为进行性小脑病变。

      肾上腺脑白质营养不良症(ALD)的单纯艾迪生病表型表现为单纯性肾上腺功能不全，约见于10%的ALD患者。此型发病于2岁至成年之间的男性，但通常在7.5岁之前发病。大多数此类患者到成年中期继续发展为肾上腺脊髓神经病(AMN)。

      约50%的肾上腺脑白质营养不良症(ALD)女性携带者会发生肾上腺脊髓神经病(AMN)样综合征，在成年中期或其后出现轻度痉挛性下肢轻瘫。

      几乎所有的肾上腺脑白质营养不良症/肾上腺脊髓神经病(ALD/AMN)复合症男性患者均可见极长链脂肪酸(VLCFA)血浆浓度增高。应通过三磷酸腺苷结合盒亚家族D1(ABCD1)基因的突变分析来确立诊断。所有疑诊或确诊为ALD或AMN的患者均应接受肾上腺功能的评估，并应定期再评估。

       治疗 

       若存在肾上腺功能不全，则治疗宜针对此。采取饮食治疗以降低VLCFA水平对该病并无效果，除了在疾病的极早阶段可能有效。药物治疗尚在研究中。部分病例可选择造血干细胞移植。治疗选择需针对特定的表型，包括无症状个体。

      肾上腺功能不全替代治疗

      皮质类固醇激素替代疗法对肾上腺功能不全者的治疗不可或缺。但该法对ALD的神经系统异常无效。无肾上腺功能不全的受累男性应每年评估肾上腺功能。

      造血细胞移植

      ALD脑部受累处于早期的患者，造血细胞移植(hematopoietic cell transplantation, HCT) 正在成为首选治疗方法。干细胞可从很多种血液系统来源中获取，包括外周血、骨髓和脐带血。

      最适宜的HCT治疗对象为处于病程早期、有神经系统异常且MRI可见CNS受累证据的男孩。不推荐将HCT用于并无脑部受累的MRI证据的男孩，因为此类患者中约有一半日后也不会出现神经系统病变。相反并不推荐将HCT用于改善晚期神经系统病变患者的临床结局。HCT可能并不能对ALD患者肾上腺功能异常的病程进展产生影响，所以该类患者需要就肾上腺功能异常进行持续监测，并在必要时采取治疗。

     由于HCT对于脑部早期受累的ALD患者明显有益，部分专家也推荐将HCT用于脑部受累较轻的AMN患者。

      饮食治疗

      通过减少脂肪性食物的摄入可限制膳食VLCFA。但该方法不能降低VLCFA浓度，因为其内源性合成持续存在。

      现已用Lorenzo's油尝试进行饮食治疗，该油为三油酸甘油酯和三芥子酸甘油脂的混合物。Lorenzo's油可通过竞争性抑制负责饱和性脂肪酸链延长的酶而减少VLCFA的合成。目前的临床研究的结果不相一致。

      建议对症状前期的ALD患者(即那些以实验室检查诊断为ALD，但神经系统表现及MRI检查均无异常者)以Lorenzo's油进行治疗。然而，Lorenzo's油的效力可能显著低于HCT。我们推荐对以Lorenzo's油进行治疗的患者进行仔细监测，一旦出现任何神经系统疾病的症状和体征，则应考虑HCT。也建议以Lorenzo's油治疗仅表现为艾迪生病并且MRI表现正常的患者，因为该表型患者中的许多人将会出现症状。

      其他潜在的药物治疗

      以下需要进一步的临床证据支持。 

      洛伐他汀和钠可降低ALD成纤维细胞中的VLCFA浓度，是该病的可能治疗用药。苯丁酸上调ALD相关性基因以产生更多的ALD相关性蛋白，从而为其潜在疗效提供分子-生化基础。另外，脂肪酸氧化替代路径(ω氧化—从脂肪酸的甲基端开始脂肪氧化降解，而不像典型β氧化中那样从羧基端开始)的上调也是促进VLCFA代谢的一条可能途径。

      类黄酮衍生物降低了培养的成纤维细胞内的VLCFA水平（细胞研究）。

      将胰岛素生长因子1(insulin growth factor 1, IGF-1)或神经营养因子3(neurotrophin 3, NT-3)基因注入脑脊液可针对X连锁ALD小鼠模型的脱髓鞘提供保护作用（动物研究）。

       基因治疗

       一项初步研究提示：以慢病毒载体进行造血干细胞基因治疗可为ALD提供临床收益（如NEJM新发表的文章所描述），来自这些患者的自体CD34+细胞在体外以编码野生型ABCD1的慢病毒载体进行了基因改造，而后重新注入了已接受清髓性处理的患者体内。

部分内容翻译自Uptodate

UPTODATE关于身上腺脑白质营养不良治疗的总结与推荐

1. 所有肾上腺功能不全的患者，无论是否有肾上腺脑白质营养不良症(ALD)或肾上腺脊髓神经病(AMN)的其他表现，均应接受皮质类固醇替代治疗。

2. 我们推荐对神经系统症状极少或无的脑性肾上腺脑白质营养不良症(ALD)患者实行造血细胞移植(HCT)，而非不治疗(Grade 1B)，也非饮食治疗(Grade 1C)。该推荐假定已根据基因突变分析和脑部磁共振成像(MRI)的特征性异常表现得出了脑性ALD的确定性诊断。脑性肾上腺脊髓神经病(AMN)患者也可考虑行HCT，但该类患者的治疗结局尚未经研究。

3. 对于并无脑部受累的临床或磁共振成像(MRI)证据的肾上腺脑白质营养不良症(ALD)患者，我们建议用Lorenzo's油进行治疗，而非不治疗(Grade 2C)。现根据极长链脂肪酸(VLCFA)水平的升高及基因突变分析的异常结果和/或ALD家族史将这些个体当作症状发生前的ALD患者。该建议基于提示Lorenzo's油可延缓轻度病变者的疾病进展的有限观察性证据。

4. 我们也建议以Lorenzo's油治疗肾上腺脊髓神经病(AMN)或单纯艾迪生病表型的患者(Grade 2C)。根据定义，这些患者没有脑部炎症性受累的证据。该建议主要基于Lorenzo's油对极长链脂肪酸(VLCFA)水平的继发性结局的影响；目前，有关Lorenzo's油对疾病进展的影响的可用信息甚少。

5. 洛伐他汀治疗可能降低肾上腺脑白质营养不良症/肾上腺脊髓神经病(ALD/AMD)复合症患者的极长链脂肪酸(VLCFA)水平。然而，目前的临床证据尚不足以支持我们推荐将此疗法用于设计良好的临床试验之外的情形。

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