PD-L1蛋白表达检测,开启免疫治疗新篇章

免疫治疗近年来一直是科学界和医学界关注的热点。2013年美国Science杂志将癌症免疫治疗列为年度最重大的科学突破。而在免疫治疗中，首当其冲的便是免疫检查点抑制剂的研究。目前，国内外多家药企已开发或正在研发应用于癌症患者中的免疫检查点抑制剂，抗PD-1/PD-L1、CTLA-4等抗体药物相继上市，其中 Nivolumab 与 Pembrolizumab 均已被FDA批准在黑色素瘤和肺癌中，并且FDA已将PD-L1检测作为后者的伴随诊断，用以评估筛选可从该药中获益的非小细胞肺癌患者。

那么，到底什么是免疫反应呢？

机体内免疫应答机制是一个及其复杂的过程，简答来说，当抗原进入血液，机体内的吞噬细胞会处理该抗原并将其呈递给T细胞，T细胞被激活，一部分增殖分化形成效应T细胞，攻击携带抗原的靶细胞，靶细胞受到攻击后发生裂解，而自身携带的抗原并不会随之消失，而是暴露在机体中；另一部分分泌活性细胞因子，激活B细胞形成效应B细胞，进而产生针对上述抗原的抗体，抗体识别机体中暴露的抗原后会与其特异性结合，最终被吞噬细胞识别并吞噬消化。而机体内在此次免疫反应结束后会遗留下记忆细胞，当再次遇到相同抗原时，机体能通过二次免疫进行快速应答。

既然有免疫反应，为什么人还会患病甚至还会患癌症呢？

正常细胞发生基因变异成为异常细胞，这种“异常”会被机体的免疫系统识别，通过免疫反应能将此类细胞清除以维持机体正常。但免疫系统与肿瘤的关系并不能简单地认为是免疫系统单向排斥肿瘤细胞的关系，肿瘤细胞在机体内的发生、发展是一个免疫系统与肿瘤细胞相互作用的动态过程，在这个过程中，一部分肿瘤细胞通过免疫监视被清除，另一部分被“编辑”，导致其恶性程度增高，对免疫攻击的抵抗力增强，进而造成恶性生长并扩散，从而摧毁机体的免疫系统。更重要的挑战在于，即使免疫系统拥有监视功能，但仍然不能完全避免恶性肿瘤的发生。对于大部分患者来说，他们并不是免疫功能缺陷患者。机体内存在的这种免疫逃逸现象使多数患者肿瘤发生并经历疾病进展最终广泛转移。

我们通过一个小短片来进一步了解他们的关系。

PD-L1蛋白表达与免疫检查点抑制剂之间的关系到底是怎样的呢？

之前提到的免疫逃逸概念，通俗来说就是肿瘤细胞进行了伪装，使得机体无法准确识别，无法区分它究竟是正常细胞还是异常细胞。导致免疫逃逸的因素较多且复杂，大致上可分为两类：免疫抑制和免疫耐受，其中免疫抑制主要指免疫抑制细胞（Treg细胞、巨噬细胞以及髓源性抑制细胞MDSCs等）和肿瘤细胞分泌免疫抑制因子（TGF-β、IL-10等）发生作用干扰T细胞激活；而免疫耐受简单来说就是阻止T细胞靶向杀伤肿瘤细胞，可能是抗原递呈细胞抗原呈递能力下降导致T细胞无法激活，也可能是激活的T细胞缺乏共刺激因子无法发挥其应有的杀伤作用。PD-1/PD-L1是共抑制分子对，T细胞上固有表达PD-1分子，而肿瘤细胞特异性表达PD-L1分子，当PD-L1与PD-1结合后，会激活抑制性信号使T细胞无法发挥其杀伤作用。一旦T细胞活性受到抑制，肿瘤细胞会持续增殖进而导致癌症的发生。

免疫检查点抑制剂一般都是抗PD-1或PD-L1抗体，能够特异性识别并结合T细胞或肿瘤细胞上的PD-1或PD-L1分子，抑制PD-1/PD-L1信号通路激活，从而解除T细胞活性受抑制状态，恢复机体正常免疫功能，进而杀伤肿瘤细胞。

 

临床证据表明，PD-L1蛋白表达能够筛选从Pembrolizumab药物获益的非小细胞肺癌患者。该药获得FDA的快速批准是基于Ⅰ期临床试验KEYNOTE-001试验的结果作出的，这项研究也是第一个表明PD-L1表达与晚期NSCLC患者药物疗效关系的大型临床试验。该研究入组495名局部晚期非小细胞肺癌患者，目的是评估Pembrolizumab药物安全性与有效性并验证IHC检测PD-L1表达的方法。

结果显示，患者总ORR为19.4%，中位无进展生存时间为3.7个月，其中PD-L1表达阳性患者ORR为45.2%，中位无进展生存时间为6.3个月，均明显好于PD-L1表达阴性患者。这项研究的结论为：采用PD-L1表达水平来筛选晚期非小细胞肺癌患者，可以提高Pembrolizumab的治疗效应。

基于此研究，FDA批准IHC检测PD-L1表达水平作为免疫治疗的伴随诊断，同时明确表示，IHC方法能够帮助鉴别可从Pembrolizumab药物治疗中获益的的NSCLC患者。基于该项研究，其他多项判定PD-L1表达水平与Pembrolizumab药物疗效的临床试验在进行中。例如，KEYNOTE-010结果显示，对于PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌患者，Pembrolizumab比多西他赛可以更好改善总生存和无进展生存； KEYNOTE-024、KEYNOTE-042研究正在开展，研究旨在比较Pembrolizumab单一治疗与铂类双药化疗作为一线治疗PD-L1阳性转移性NSCLC患者的疗效。

诺禾致源利用IHC平台，针对多线治疗失败或有免疫治疗需求的肺癌患者，开展肺癌晚期患者PD-L1蛋白表达检测项目，为患者提供更全面的用药指导。